Fördjupade insikter om förvärvad läkemedelsresistens vid KRAS G12C-muterad cancer
På ASCO 2022, världens största cancerkongress som nyligen hölls i Chicago, presenterades den mest omfattande analysen hittills av sannolika mekanismer för förvärvad resistens mot sotorasib, den första godkända KRASG12C-hämmaren.
– Det här är kunskap som är avgörande för att kunna utveckla strategier mot resistensutveckling mot en ny viktig grupp av lungcancerläkemedel, säger Johan Botling, docent i patologi vid Uppsala universitet.
I början av året godkändes Lumykras (sotorasib) som den första målriktade behandlingen mot KRAS G12C-muterad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Introduktionen av Lumykras betraktas som ett viktigt genombrott då man i närmare 40 års tid försökt men inte lyckats ta fram ett läkemedel som specifikt riktas mot KRAS-proteinet (KRAS = Kirsten RAt Sarcoma virus), en av de vanligaste muterade onkogenerna i solida tumörer.
En tvåårsuppföljning av studien som låg till grund för godkännandet av Lumykras visade nyligen på en responsduration på över ett år hos patienter med NSCLC, vilket får ses som positivt med tanke på hur tungt förbehandlade patienterna i studien var. Bättre förståelse för de mekanismer som ligger bakom resistensutveckling skulle potentiellt kunna ligga till grund för strategier som motverkar denna utveckling vilket skulle kunna förlänga responsens duration ytterligare.
Det som Bob T. Li, onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, nu genomfört tillsammans med sina kolleger är den största utvärderingen av förvärvad resistens mot sotorasib.
I analysen utvärderades mutationsmönster som kan tänkas leda till sotorasibresistens hos patienter i fas I/II-studien CodeBreaK100. Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) från plasmaprover från 67 patienter med NSCLC och 45 med kolorektalcancer (CRC) samlades in och analyserades både vid baslinjen och vid progression. På så vis kunde forskarna identifiera minst en tillkommen förvärvad genetisk förändring vid progression hos 19 (28 %) NSCLC-patienter och 33 (73 %) CRC-patienter.
Av analysen att döma tycks resistensutvecklingen vara väldigt heterogen i såväl NSCLC som CRC med avseende på nyförvärvade mutationer, men det verkar som att det ofta handlar om förändringar som styr signalvägar för celltillväxt, så kallade RTK (receptortyrosinkinaser). I många fall handlar det om nytillkomna mutationer i RTK såsom EGFR, METoch ROS1 som driver på resistensutvecklingen. Av detta drar Li och hans kolleger slutsatsen att det sannolikt vore meningsfullt att undersöka potentialen av att kombinera sotorasib med uppströmshämmare av RTK, såsom SHP2- eller EGFR-hämmare (SHP2 = Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2, EGFR = epidermal growth factor receptor).
Johan Botling, foto Stefan Johansson, TTV
– Flera av de här nytillkomna mutationerna är i sig potentiellt behandlingsbara med andra redan godkända målriktade läkemedel, men helhetsbilden är betydligt mer komplex än så, säger Johan Botling. Det här är förvisso en viktig analys av faktorer som ligger bakom förvärvad resistens mot hämmare av KRASG12C, men mer kunskap behövs om effekterna på cancerceller vid behandling med denna nya typ av målriktade läkemedel. Ökad förståelse är viktig för att kunna förhindra eller fördröja resistensutveckling.
Läs abstract på ASCO:s webbplats: Bob T. Li, et al. Largest evaluation of acquired resistance to sotorasib in KRAS p.G12C-mutated non–small cell lung cancer (NSCLC) and colorectal cancer (CRC): Plasma biomarker analysis of CodeBreaK100.
