Nästa generations CAR-T-celler för ännu bättre behandling av cancer
Cancerterapi baserad på patientens egna T-celler (vita blodkroppar) som isolerats fram och på genetisk väg modifierats att uttrycka en chimär antigenreceptor (CAR), så kallad CAR-Tcellsterapi, är idag en ytterst framgångsrik behandling av blodcancer (B-cellsleukemi), lymfkörtelcancer (B-cellslymfom) och benmärgscancer (multipelt myelom). CAR-T-cellsterapi är en avancerad behandling, så kallad ATMP (advanced therapy medicinal product) som faller under det vidare begreppet precisionsmedicin.
Det har nu gått drygt 10 år sedan Emelie Whitehead som första barn behandlades med CAR-T-celler. Emelie var fem år när hon 2010 drabbades av B-cell akut lymfatisk leukemi (B-ALL), en diagnos som i 90 procent av fallen leder till bot. Emelies leukemi blev dock resistent mot behandling och i april 2012 hade hennes läkare uttömt alla behandlingsalternativ. De rekommenderade hospicevård och förväntade sig att hon bara skulle leva några veckor till. Emelies föräldrar vägrade dock att ge upp och lyckades i sista stund få med Emilie i en nystartad klinisk prövning med CAR-Tceller vid Children’s Hospital i Philadelphia, USA. I maj 2012 behandlades Emelie med sina egna genmodifierade T-celler.
Behandlingen var tuff för den späda kroppen då cytokiner som utsöndras i samband med att CAR-T-cellerna förökade sig och attackerade tumören ledde till en systemisk inflammation som höll på att kosta Emelie livet. Efter några dagar vaknade dock Emelie upp och den cancer som hon så tappert kämpat mot i två års tid fanns inte längre kvar. Ett mirakel!? Nej, snarare frukten av många års systematisk arbete att utveckla en ny immunologisk behandlingsform av cancer. Redan 1989 hade Zelig Eshhar vid Weizmann Institute of Science i Tel Aviv, Israel tagit fram den första prototypen av en CART- cell.
TAR SIG IN I OCH DÖDAR TUMÖRCELLEN
CAR-T-celler produceras och expanderas i ett renrumslaboratorium utifrån friska T-celler som isolerats fram från cancerpatientens eget blod, figur 1. Med hjälp av en virusvektor överförs en chimär genetisk kod som integreras i T-cellernas genom (DNA). Den chimära genetiska koden kodas av och översätts till ett protein, en CAR-molekyl med en extracellulär och en intracellulär del, som uttrycks på T-cellens yta.
På utsidan hittar man ett antikroppsfragment med förmåga att känna igen en ytstruktur (ett antigen) hos tumörceller. På insidan består CAR-molekylen av så kallade signaleringsdomäner från en T-cellsreceptor och en eller flera co-receptorer.
Det innebär att när CAR-T-cellen kommer i kontakt med antigenet hos en tumörcell så aktiveras CAR-T-cellen att utsöndra faktorer (perforin och granzymer) som gör hål i tumörcellens cellmembran och tar sig in i och dödar tumörcellen.
I samband med att en CAR-T-cell aktiveras kommer den också att dela på sig och CAR-T-cellerna förökas i antal. CART- celler är därmed ett levande läkemedel med förmåga att föröka sig i kroppen och finnas kvar som minnes-CAR-T-cell i många år. De skyddar därmed patienterna mot återfall i sin tidigare cancersjukdom.
