Metabolism-förändring bakom minskad tillväxt av cancerceller
Forskare från Uppsala universitet visar i en ny studie hur blockering av proteinet EZH2 kan minska tillväxt av cancerceller vid blodcancerformen multipelt myelom. Minskningen beror på förändringar i cancercellernas metabolism, något som kan fungera som markör för att urskilja om en patient skulle svara på behandling med EZH2-blockering. Studien har publicerats i tidskriften Cell Death & Disease.
Multipelt myelom är en form av blodcancer där immunceller växer på ett okontrollerat sätt i benmärgen. Sjukdomen är mycket svårbehandlad och betraktas fortfarande som obotlig varför det är angeläget att identifiera nya mål hos cancercellerna som behandlingar kan riktas mot.
Forskargruppen bakom den aktuella studien har tidigare visat att odlade multipelt myelom-celler växte sämre och till och med dog om de behandlades med en substans som blockerar proteinet EZH2 i cellerna. Nu såg de att blockering av EZH2 också minskade cancertillväxt i en musmodell av multipelt myelom.
– Vi behandlade möss med en form av cancer som motsvarar multipelt myelom hos människa med ett ämne som blockerar EZH2 och såg flera tecken på att de behandlade mössen hade mindre cancertillväxt än obehandlade möss. Det gav oss ytterligare bevis för att EZH2 skulle kunna fungera som ett mål för behandling, säger Helena Jernberg Wiklund, professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, som har lett studien.
Resultaten från musmodellerna sporrade forskarna att undersöka vad det är som gör cellerna känsliga för EZH2-blockering. Multipelt myelom-celler från människa är mer heterogena än cellerna i musmodellen och det visade sig att vissa varianter av odlade humana multipelt myelom-celler var känsliga medan andra var resistenta.
För att studera vad som låg bakom denna skillnad gjorde forskarna heltäckande analyser av cellernas metaboliter och kombinerade det med analyser av genaktivitet. Analyserna visade att känsligheten berodde på att en specifik del av cellernas metabolism var påverkad.
– I celler som svarade på EZH2-blockeringen hade den så kallade metionin-omsättningen förändrats, något som vi inte kunde se i celler som var okänsliga för behandlingen. Förändringen berodde på en nedreglering av gener som är inblandade i metionin-omsättningen, säger Helena Jernberg Wiklund.
Förändringen i metionin-omsättningen skulle kunna användas som markör för att urskilja om en patient skulle svara på EZH2-blockering, något som är nödvändigt om sådan behandling ska kunna användas kliniskt.
– Våra resultat har gett en större förståelse för mekanismen bakom multipelt myelom-cellernas känslighet mot EZH2-blockering. De visar också att heltäckande analyser av metaboliter och genaktivitet är användbara verktyg och när de används tillsammans kan de ge en bättre bild av vad som händer i cancerceller när de utsätts för nya behandlingar. Vi tror att våra resultat kan vara relevanta för både kliniska forskare och grundforskare att arbeta vidare med, som ett steg på vägen för att hitta nya sätt att behandla patienter med multipelt myelom, säger Helena Jernberg Wiklund.
Nylund et al. (2021) A distinct metabolic response characterizes sensitivity to EZH” inhibition in multiple myeloma, Cell Death and Disease, DOI: 10.1038/s41419-021-03447-8
