Icke-kodande RNA – multifunktionell biologisk schweizisk armékniv med terapeutisk potential
Forskare från Uppsala universitet har nyligen publicerat en artikel i tidskriften Haematologica som visar att ett icke proteinkodande RNA, PVT1, kan styra genuttryck och tillväxt av den hematopoietiska tumörformen multipelt myelom. Samma forskargrupp har i tidigare studier visat att en epigenetiskt reglerad gensignatur skiljer tumörcellerna från normala celler, vilken kunde kopplas till en ökad proliferativ kapacitet samt sämre prognos hos patienter med multipelt myelom. I den nya artikeln visar forskarna att PVT1 binder den aktiva komponenten EZH2 i PRC2-proteinkomplexet och fungerar som guide åt komplexet till de gener som ska avaktiveras. Den ökade förståelsen för hur EZH2 och PVT1 agerar i multipelt myelom har öppnat upp nya möjligheter för terapeutisk intervention.
Multipelt myelom är en heterogen hematologisk malignitet som karakteriseras av klonal expansion av maligna plasmaceller inom benmärgen. Tumörformen är den näst vanligaste hematologiska maligniteten och kännetecknas av komplexa genetiska avvikelser, inklusive kromosomala translokationer och somatiska mutationer. De genetiska avvikelserna påverkar de signalvägar som behövs för reglering av cellcykeln, DNA-reparation och epigenetisk modulering. Behandlingsstrategier inkluderar högdos-kemoterapi, autolog stamcellstransplantation samt riktade terapier såsom proteasominhibitorer och immunomodulatorer. Trots dessa terapeutiska innovationer är sjukdomsåterfall och läkemedelsresistens fortfarande betydande utmaningar. Det gör att behandlingen av multipelt myelom är kliniskt utmanande och nya terapeutiska alternativ är nödvändiga.
Våra tidigare studier har visat att epigenetisk reglering av genuttryck spelar en avgörande roll för patogenes av multipelt myelom. Det inkluderar både avvikande DNAmetylering och onormala mönster av histonmodifieringar.
Från ett kliniskt perspektiv har utvecklingen av läkemedel som förändrar epigenetiska mekanismer gjort betydande framsteg. De ingår idag i den arsenal av behandlingsalternativ som står till förfogande för ett flertal cancertyper såsom myelodysplastiskt syndrom, kutant T-cellslymfom och perifera T-cellslymfom. Många studier har visat att behandlingar med dessa läkemedel i kombination med konventionella cytostatika och immunterapier är effektivare än läkemedlen var för sig eftersom de tillsammans gör tumörceller mer känsliga för behandling, samt kan överkomma terapiresistens hos patienter.
EPIGENETIK – VERKTYG FÖR GENREGLERING
Epigenetik definieras av de förändringar i genuttryck som inte kan härledas till den underliggande DNA-sekvensen. Istället kontrolleras genernas uttryck genom kemiska förändringar hos DNA, via DNA-metylering, histonmodifieringar och påverkan av icke-kodande RNA-molekyler.
För att vårt DNA ska kunna rymmas i det begränsade utrymmet i cellkärnan, och för att organisera och reglera genuttrycket, är DNA tätt lindat runt histoner i den komplexa struktur som utgör kromatin. Histonerna fungerar som ”trådrullar” där DNA lindas upp i ett återkommande mönster av nukleosomer. Packningen av DNA i kromatin är dynamisk och kan ändras för att reglera genuttrycket. Vid behov kan kromatinet kondenseras eller vecklas ut för att göra specifika genetiska områden mer eller mindre tillgängliga för transkription, vilket påverkar hur gener i dessa områden kan uttryckas. Denna nivå av genreglering är av stor betydelse för cellens överlevnad och differentiering.
Långt icke-kodande RNA (long noncoding RNA, lncRNA) är en grupp RNA-molekyler som inte kodar för proteiner. Trots att de inte översätts till proteiner har lncRNA visat sig vara kritiska för att förstå och studera olika biologiska och sjukdomsrelaterade mekanismer. Omfattande genomsekvensering har avslöjat den intrikata regulatoriska potentialen hos lncRNA inom hematologiska maligniteter. Särskilt har det visats att lncRNA direkt kan modulera kromatinets struktur och därigenom påverka genuttryck och sjukdomsutveckling genom interaktion med DNA, RNA och proteiner på ett vävnads- eller kontextspecifikt sätt.
Nya studier har också belyst den komplexa epigenetiska kontrollen av uttrycket av lncRNA i cancer. Det ger en rationell grund för att utforska möjliga terapeutiska implikationer hos lncRNA, men även de epigenetiska mekanismer som styr deras aktivitet. Förändringar av uttryck av lncRNA har till exempel föreslagits bidra till multipelt myeloms patogenes, sjukdomsutfall för patienter och läkemedelsresistens genom att påverka kritiska vägar som är inblandade i proliferation, apoptos och immunrespons. Ökad kunskap om det komplexa nätverket av lncRNA-medierade molekylära mekanismer kan därför avslöja nya terapeutiska mål och diagnostiska markörer för multipelt myelom.
