Ny princip för cancerbehandling visar lovande effekt
Forskare vid Karolinska Institutet rapporterar i tidskriften Nature att de har utvecklat en ny typ av hämmare som stör mitokondriers funktion i cancerceller. Behandlingen hindrade cancerceller från att dela sig och minskade tumörtillväxten hos möss, utan att påverka friska celler i någon större utsträckning.
Nils-Göran Larsson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet. Foto: Gustav Mårtensson
– Vi är upprymda över att ha kunnat visa att denna nya princip för cancerbehandling fungerar i djurmodeller. Förhoppningsvis kan substanserna nu utvecklas vidare för behandling av människor, säger Nils-Göran Larsson, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet, som lett studien.
De småmolekylära hämmarna (i grönt) riktar sig mot uttrycket av mitokondriellt DNA och orsakar en energikris i cancerceller som stoppar cellernas tillväxt. Illustration: Mattias Karlén
Mitokondrier är cellernas kraftverk och är avgörande för att omvandla energi från maten vi äter till energivaluta som krävs för en mängd olika cellfunktioner. Cancerceller är beroende av mitokondrier inte bara för att få energi utan också för att producera en mängd byggstenar som behövs för att göra fler celler när cancercellerna delar sig. Den kontinuerliga celldelningen innebär att en cancercell hela tiden måste skapa nya mitokondrier för att växa.
Tidigare försök att sikta in sig på mitokondrier för cancerbehandling har fokuserat på att hämma mitokondriers funktion. Denna strategi har dock ofta resulterat i allvarliga biverkningar på grund av mitokondriernas avgörande roll för den normala vävnadsfunktionen. Som ett alternativ utvecklade forskare från Karolinska Institutet och Göteborgs universitet i Sverige i samarbete med Max Planck Society och Lead Discovery Center GmbH i Tyskland en ny strategi som inte direkt påverkar funktionen hos befintliga mitokondrier. I stället utformade man mycket selektiva hämmare som riktar sig mot mitokondriernas eget genetiska material, mtDNA, som har en kritisk roll i bildandet av nya mitokondrier.
– Tidigare resultat från vår forskargrupp har visat att celler som snabbt delar sig, som cancerceller, är helt beroende av mtDNA för att bilda nya funktionella mitokondrier. Följaktligen påverkar behandling med de nya substanserna specifikt bildandet av cancerceller, medan friska celler i vävnader som skelettmuskulatur, lever eller hjärta förblir opåverkade under en överraskande lång tid, säger Nils-Göran Larsson.
När forskarna undersökte verkningsmekanismen för dessa nya hämmare observerade de att cancercellerna försattes i ett tillstånd av svår energibrist och utarmning av näringsämnen. Detta leder till förlust av nödvändiga byggstenar, minskad tumörcellstillväxt och slutligen celldöd.
– Resultaten är mycket lovande, men det krävs många års vidareutveckling innan det kan bli aktuellt att testa behandlingen på människor, avslutar Nils-Göran Larsson.
Studien finansierades av bland andra Max Planck Society, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Europeiska forskningsrådet, Cancerfonden, ALF-avtalet mellan den svenska regeringen och regionerna och Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Publikation: “Small molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription”. Nina A. Bonekamp, Bradley Peter, Hauke S. Hillen, Andrea Felser, Tim Bergbrede, Axel Choidas, Moritz Horn, Anke Unger, Raffaella di Lucrezia, Ilian Atanassov, Xinping Li, Uwe Koch, Sascha Menninger, Joanna Boros, Peter Habenberger, Patrick Giavalisco, Patrick Cramer, Martin S. Denzel, Peter Nussbaumer, Bert Klebl, Maria Falkenberg, Claes M. Gustafsson och Nils-Göran Larsson. Nature, online 16 december 2020, doi: 10.1038/s41586-020-03048-z.
