Fred Ramsdell vill modulera immunförsvaret
När Fred Ramsdell och hans kollegor upptäckte de regulatoriska T-cellerna avslöjade de en av immunsystemets mest grundläggande balansmekanismer. Två decennier senare ringer Nobelkommitten. Helena Strigård får ett samtal med nobelpristagaren Fred Ramsdell.
När Fred Ramsdell fick beskedet om Nobelpriset befann han sig långt från laboratoriet och mediescenen. Han och hans fru Laura O’Neil var ute och campade i mountains of Wyoming, utan mobiltäckning. Först när de återvände till civilisationen började telefonen vibrera.
– Min fru tittade på mig och sa: Du har fått Nobelpriset. Jag svarade bara: Nej, det tror jag inte. Men sedan såg jag 200 sms.
Fred Ramsdell och Mary E. Brunkow var de första att hitta huvudströmbrytaren för immunsystemets självkontroll, de belönas nu med Nobelpriset i fysiologi eller medicin.
Data är data, så tydligen hade jag gjort det, berättar han med ett skratt.
Tillsammans med Shimon Sakaguchi och Mary Brunkow belönades Ramsdell för upptäckten av regulatoriska T-celler, Tregs, en celltyp som har förändrat synen på immunförsvarets reglering. Dessa celler har visat sig spela en central roll för att upprätthålla immunologisk tolerans och förhindra autoimmuna reaktioner genom att dämpa överaktiva immunsvar och bevara vävnadshomeostas.
Genetisk huvudbrytare
Ramsdell och Brunkow var de första att påvisa att Treg-celler utgör en distinkt undergrupp av CD4-positiva T-lymfocyter, som tidigare upptäcktes av Sakaguchi, och är styrda av transkriptionsfaktorn FOXP3. Denna molekyl, som fungerar som en genetisk huvudbrytare för Tregs, visade sig vara avgörande för immunsystemets självkontroll. Mutationer i FOXP3 leder till svåra autoimmuna syndrom, vilket blev ett tidigt bevis för Treg-cellernas fysiologiska betydelse.
Denna grundforskning lade grunden till förståelsen av hur immunförsvaret både kan skydda och skada kroppen. Fynden har haft särskild betydelse för forskning om autoimmuna sjukdomar, men också för neurodegenerativa tillstånd där inflammation spelar en central roll, liksom vid cancer, där dessa Treg-celler kan hämma immunförsvarets svar mot tumörer.
– Vi ser att immunsystemet ofta bidrar till skadorna, även i sjukdomar som ALS eller Alzheimers där det inte är den primära orsaken, säger Ramsdell. Om vi kunde modulera inflammationen och återställa balansen kan vi kanske bromsa eller lindra sjukdomen.
Återställa antiinflammatorisk miljö
I neurodegenerativa sjukdomar som amyotrofisk lateralskleros, ALS, finns en växande mängd data som tyder på att dysreglerade immunprocesser kan förvärra neuronförlusten. Aktiverade mikroglia och T-celler i ryggmärg och hjärna frisätter proinflammatoriska cytokiner som TNF och IL-6, vilka kan bidra till motorneuronskada. Regulatoriska T-celler har i experimentella modeller visats kunna motverka dessa effekter genom att dämpa mikroglial aktivering och återställa en antiinflammatorisk miljö.
När Fred Ramsdell fick veta att han tilldelats nobelpriset var han ute på camping med sin fru Laura O’Neil och deras hundar.
Ramsdell är i dag medgrundare till Sonoma Biotherapeutics, som utvecklar behandlingar baserade på genetiskt modifierade Treg-celler. De första kliniska resultaten har nyligen presenterats vid behandling av patienter med reumatoid artrit. Även om datamängden ännu är liten markerar studien en övergång från teori till klinisk tillämpning av immunreglerande cellterapi.
– För 25 år sedan var tanken att använda dessa celler som behandling bara en idé. Nu har vi patienter som faktiskt får terapin, säger Ramsdell.
Han tror att liknande strategier kan bli relevanta vid neurologiska sjukdomar där immunsystemet bidrar till degeneration. Forskning pågår om hur Tregs kan förstärkas farmakologiskt eller tillföras via cellterapi för att stabilisera neuroinflammation och skydda nervceller, och tidiga kliniska studier pågår.
Ramsdell ser framför sig att framtidens immunterapi kommer att bygga på möjligheten att programmera om kroppens egna celler direkt.
– Vi kommer inte behöva ta ut celler och manipulera dem i laboratoriet. I framtiden kan vi ge en injektion som styr immunförsvaret på plats, säger han.
Den kliniska potentialen för Treg-baserad terapi sträcker sig därmed långt bortom autoimmuna sjukdomar. Balansen mellan immunaktivering och tolerans är en nyckelkomponent inte bara vid infektion och cancer, utan även i hjärnans och nervsystemets sjukdomar, liksom i åldrandet.
– Det är ett bevis på hur långsiktig forskning kan förändra medicinen, säger Ramsdell. När vi förstår immunförsvarets roll i hjärnan och nervsystemet öppnas möjligheter som tidigare inte fanns. Det är där framtiden finns.
Faktaruta: Källor om regulatoriska T-celler och neuroinflammation
- Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M and M Toda. J Immunol 1995; 155(3): 1151-1164.
Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. - Sakaguchi S et al. Nature Immunology 2003;4:330–336. Upptäckten av regulatoriska T-celler som en distinkt CD4+FOXP3+ population.
- Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Science 2003;299:1057–1061. FOXP3 identifieras som huvudreglerare för Treg-differentiering.
- Beers DR et al. PNAS 2011;108:4006–4011. Överföring av Treg-celler bromsar sjukdomsprogression i ALS-modeller.
- Henkel JS et al. Neurology 2013;80:1746–1754. Minskad Treg-aktivitet korrelerar med snabbare sjukdomsförlopp vid ALS.
- Rudensky AY. Cell Reports 2020;30:4121–4135. Treg-celler och vävnadsspecifik immunologisk tolerans i kronisk inflammation.
- ClinicalTrials.gov: NCT05267626 och NCT05651188. Pågående fas I–II-studier med Treg-terapi vid autoimmuna och neuroinflammatoriska sjukdomar.
