Cancerforskare vid Uppsala universitet har utvecklat en metod för identifiering av funktionella mutationer och hur dessa påverkar gener med betydelse för utveckling av glioblastom – en malign hjärntumör med mycket negativ prognos. Studien är publicerad i Genome Biology.
Det mänskliga genomet rymmer närmare 22 000 gener. Många studier har utforskat de knappa två procent av vårt DNA som ger upphov till proteiner. Betydligt mindre är känt om de 98 procent som inte kodar för protein. Likväl rymmer dessa ickekodande regioner viktig information och reglerar bland annat om en gen är aktiv i olika vävnader, i olika utvecklingsstadier och i sjukdomar som cancer.
Cancer orsakas av genförändringar som leder till okontrollerad celldelning. Till de mest aggressiva cancerformerna hör glioblastom, en form av hjärntumör med mycket negativ prognos. Kunskapen om hur mutationer i ickekodande regioner driver glioblastom är begränsad. Forskare vid Uppsala universitet har därför helgenomsekvenserat DNA i tumörvävnad från patienter med glioblastom och analyserat de identifierade mutationerna.
Karin Forsberg Nilsson, professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet. Foto: Mikael Wallerstedt
– En central uppgift var att identifiera funktionella mutationer med koppling till reglerande funktioner och potentiell relevans för cancercellens utveckling, och att särskilja dem från alla slumpmässiga variationer utan förmodad betydelse, säger professor Karin Forsberg-Nilsson vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vd Uppsala universitet.
Forskarna utgick från att de DNA-sekvenser som i däggdjur förblivit oförändrade genom evolutionen sannolikt har viktiga funktioner. De samkörde därför de identifierade mutationerna i cancercellerna med befintlig kunskap om hur dessas respektive genetiska regioner utvecklats under evolutionen.
Kerstin Lindblad-Toh
Professor i komparativ genomik vid Institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Jämförande genetik och funktionell genomik. Foto: Mikael Wallerstedt
– Vi valde att fokusera på en kategori mutationer i de bäst bevarade genetiska regionerna, vilka sannolikt har störst betydelse för reglering av gener, säger professor Kerstin-Lindblad-Toh vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi vid Uppsala universitet, tillika Broad Institute, USA.
Forskarna validerade sina resultat med genen SEMA3C. Detta dels för att flera mutationer i ickekodande regulatoriska regioner lokaliserades nära SEMA3C. Dels för att tidigare forskning indikerat koppling mellan SEMA3C och sämre cancerprognoser.
– Vi studerade hur mutationer i icke-kodande regioner påverkar SEMA3Cs funktion och aktivitet. Våra resultat visar att en specifik, evolutionärt konserverad, mutation i SEMA3C:s närhet stör bindning av vissa proteiner vars uppgift är att binda gener och reglera deras aktivitet, säger Karin Forsberg-Nilsson.
I studien identifierades även fler än 200 andra gener berikade för ickekodande mutationer i de aktuella regionerna. Sannolikt har också dessa potential för reglering, vilket ytterligare ökar antalet gener med betydelse för utveckling av hjärntumörer
– Våra resultat befäster vikten av hur genetiska förändringar i icke-kodande regioner kan kopplas till både deras biologiska funktion och sjukdomspatologi, konstaterar Karin Forsberg-Nilsson.
Artikel: Sharadha Sakthikumar et al; Whole genome sequencing of glioblastoma reveals enrichment of non-coding constraint mutations in known and novel genes, Genome Biology 2020, https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02035-x
