Karolinska Hematology Seminar XVIII – CAR T, allogen SCT, checkpointblockad, KLL, DLBCL och covid-19 i fokus 2020
På grund av den pågående covid-19- pandemin hölls den artonde upplagan av Karolinska Hemotology Seminar i form av ett webbinarium den 3–4 september 2020, som vanligt under ledning av Magnus Björkholm, professor vid Karolinska Institutet. Detta år bjöds deltagarna på föreläsningar om kronisk lymfatisk leukemi och diffust storcelligt B-cellslymfom, behandling med CAR Tceller, allogen stamcellstransplantation och checkpointblockad samt en aktuell översikt av hur covid-19 påverkar hematologiska patienter.
Dr Claire Roddie, Department of Haematology, UCL Cancer Institute i London redogjorde för utvecklingen av den immunologiska behandlingen med CAR T-celler och vilka förbättringar som kan förväntas i framtiden.
Denna terapi bygger på att autologa T-celler från varje enskild patient modifieras så att de, när de återförs till patienten, blir ”superaggressiva” och går till attack mot de maligna cellerna. Metoden är för närvarande mycket arbetsintensiv, tidskrävande och kostsam, och stora ansträngningar görs därför för att förenkla tillverkningen och infrastrukturen för att minska komplexiteten och kostnaderna.
Clarie Roddie berättade bland annat att man försöker få fram tekniker för allogen CAR T-cellsbehandling, så kallad universal CAR. Sådana CAR T-celler skulle kunna tillverkas från såväl T-celler från friska vuxna donatorer, celler från navelsträngsblod, inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) som embryonala stamceller (ES). Det finns dock många barriärer och svårigheter som måste övervinnas för att detta ska bli verklighet, bland annat måste riskerna för GVHD (graft versus host disease) minimeras.
BEHANDLINGFÖRSÖK MED ALLOGEN CAR-TERAPI
Det pågår också behandlingsförsök med modifierade naturliga mördarceller (NK-celler). I en nyligen publicerad studie1 användes sådana celler (anti-CD19 CAR NK-celler) från navelsträngsblod för att behandla 11 patienter med recidiverande eller refraktär (r/r) CD19-positiv non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Dessa celler var alltså inte HLA-matchade, men behandlingen gav inte upphov till ”cytokinstorm” (cytokin release syndrome, CRS), neurotoxicitet eller GVHD. Åtta av patienterna, 73 procent, svarade på behandlingen inom 30 dagar efter infusionen och CAR NK-cellerna explanderade och fanns kvar i åtminstone tolv månader.
I en annan studie2 användes T-celler från friska donatorer för att framställa genetiskt modifierade CAR T-celler, produkten UCART19 där U står för universal. Såväl pediatriska som vuxna patienter med högrisk r/r B-cells ALL (akut lymfatisk leukemi) som tidigare fått mycket intensiva behandlingar utan önskvärt resultat ingick i studien. Mer än 80 procent av de 20 patienterna uppnådde remission (CR eller CRi) och de allra flesta av dessa även MRD-negativitet. Hos samtliga av de sistnämnda noterades också expansion av UCART19-celler. Svår CRS förekom hos 15 procent av patienterna men bara två patienter drabbades av GVHD (i form av låggradiga hudsymtom) och man såg inga tecken på neurotoxicitet.
Clarie Roddie betonade dock att det behövs betydligt större studier innan man kan uttala sig om effekterna av dessa koncept. Det återstår att se om allogen (universal) CAR-behandling kan göras billigare och enklare, om GVDH och avstötning kan förhindras och vilka långsiktiga effekter och biverkningar som terapin ger. Det pågår en mängd forskningsprojekt och kliniska försök inom detta område, och i många av dessa används den nyligen Nobelprisbelönade gensax-tekniken (CRISPR/Cas9) för den genetiska modifieringen av cellerna.
