IMMUNTERAPI ger nya möjligheter att behandla äldre patienter med icke-småcellig lungcancer
Introduktionen av immuncheckpoint-hämmare har inneburit helt nya behandlingsmöjligheter för patienter med NSCLC. Behandlingen utnyttjar kroppens eget immunförsvar och det är oklart hur immunförsvarets åldrande påverkar behandlingens effekt och biverkningar. Det skriver specialistläkaren Georg Holgersson vid Akademiska sjukhuset i en översikt av ett högaktuellt område. Han konstaterar också att det med tanke på den höga medelåldern hos patienter med NSCLC är angeläget med fler studier som kan ge oss en bättre förståelse för ålderns betydelse för effekt och biverkningar vid behandling av NSCLC med immunterapi.
Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) utgör ca 85 procent av all lungcancer och är den cancersjukdom som orsakar flest dödsfall såväl i Sverige som globalt1,2. Länge har behandlingsmöjligheterna vid spridd NSCLC varit tämligen få och prognosen i de flesta fall varit mycket dålig3. Under det senaste årtiondet har dock behandlingen förändrats i grunden genom tillkomsten av målriktade läkemedel och immunterapi i behandlingsarsenalen4. Behandling med så kallade immuncheckpoint-hämmare har visat sig mycket framgångsrikt vid behandling av NSCLC och både PD1- och PD-L1-hämmare används nu rutinmässigt vid behandling av avancerad NSCLC, både i första och andra behandlingslinjen och i såväl monoterapi som tillsammans med cytostatika5. Dessutom tillkommer i allt snabbare takt nya preparat och nya indikationer vilket är mycket glädjande och öppnar helt nya möjligheter för behandling av patienter med NSCLC.
Samtidigt som möjligheterna blir fler blir det också fler faktorer att ta hänsyn till vid val av behandling till den enskilda patienten. En sådan faktor är patientens ålder som i sin tur kan vara associerat med ökad komorbiditet, försämrad organfunktion samt ökat antal mediciner med risk för interaktioner. Hälften av alla lungcancerpatienter är > 70 år6 samtidigt som denna patientgrupp är underrepresenterad i kliniska studier7. Det är känt att immunförsvaret, precis som resten av kroppen, genomgår en förändring med stigande ålder8. Det innebär bland annat en försämrad funktion hos T-cellerna som spelar en viktig roll vid försvaret mot cancer och vars funktion utnyttjas vid behandling med immuncheckpoint-hämmare9. En viktig fråga blir därför om hög ålder påverkar effekt och biverkningar av immunterapi hos patienter med NSCLC. Syftet med denna artikel är att presentera vad som hittills är känt om ålderns inverkan på behandlingen med de immuncheckpoint-hämmare som används vid NSCLC, främst med utgångspunkt i de subgruppsanalyser som har gjorts på olika åldersgrupper i de fas III-studier som ligger till grund för de preparat som används idag.
GENOMGÅNG AV STUDIER
Pembrolizumab
I den trearmade fas III-studien KEYNOTE 010-studien jämfördes PD-1-hämmaren pembrolizumab i doserna 2 mg/kg och 10 mg/kg var 3:e vecka med docetaxel vid återfall av PD-L1-positiv (≥ 1%) NSCLC10. Det sågs en fördel med avseende på median totalöverlevnad (OS) för patienterna som fick pembrolizumab 2 mg/kg (10,4 månader) och pembrolizumab 10 mg/kg (12,7 månader) jämfört med patienterna som fick docetaxel (8,5 månader). Äldre patienter (≥ 65 år) utgjorde 41 procent av patienterna men inga patienter > 70 år inkluderades. Den äldre gruppen hade en hazardkvot (HR) för OS på 0,76 (95 % CI 0,57–1,02) vid jämförelse med docetaxel jämfört med 0,63 (95 % CI 0,50– 0,79) för den yngre gruppen < 65 år. I KEYNOTE- 024-studien jämfördes pembrolizumab (200 mg var 3:e vecka) med standard platinum-baserad cytostatikadublett i första linjens behandling av PD-L1-positiv (≥ 50%) avancerad NSCLC11. Median progressionsfri överlevnad (PFS) var signifikant bättre i pembrolizumab-armen jämfört med cytostatika-armen (10,3 månader vs 6,0 månader). Äldre patienter (≥ 65 år) utgjorde 54 procent av patienterna och den äldsta patienten som fick behandling med pembrolizumab var 90 år. Vid subgruppsanalys av PFS sågs en fördel för pembrolizumab jämfört med docetaxel i både den äldre (HR 0,45; 95 % CI 0,29–0,70) och yngre (HR 0,61; 95 % CI 0,40–0,92) åldersgruppen < 65 år. I KEYNOTE-189-studien jämfördes kombinationen platinum-pemetrexed + pembrolizumab/placebo i första linjen hos patienter med avancerad NSCLC av icke-skivepiteltyp12. OS vid 12 månader var 69 procent i pembrolizumab-armen jämfört med 49 procent i placebo-armen. Vid subgruppsanalys av OS sågs en fördel för pembrolizumab jämfört med placebo i gruppen ≥ 65 år (HR 0,64; 95 % CI 0,43–0,95) och ännu tydligare i gruppen < 65 år (HR 0,43; 95 % CI 0,31–0,61).
I KEYNOTE 407-studien jämfördes kombinationen karboplatin- paklitaxel/nab-paklitaxel + pembrolizumab/placebo i första linjen hos patienter med avancerad NSCLC av skivepiteltyp13. Median OS var 15,9 månader hos patienterna som fick tillägg med pembrolizumab jämfört med 11,3 månader hos patienterna som fick placebo. Medianåldern var 65 år i båda behandlingsarmarna. Vid subgruppsanalys av OS sågs att äldre patienter (≥ 65 år) som fick pembrolizumab hade ett HR på 0,74 (95 % CI 0,51–1,07) vid jämförelse med placebo jämfört med ett HR på 0,52 (95 % CI 0,34–0,80) för den yngre gruppen < 65 år. Generellt sågs i studierna på pembrolizumab en lägre frekvens av biverkningar hos patienter som fick immunterapi jämfört med cytostatika men ingen jämförelse av biverkningarnas frekvens och allvarlighetsgrad gjordes mellan åldersgrupperna.
