CDK4/6-hämmare bromsar hormonpositiv bröstcancer
CDK4/6-hämmare bromsar hormonpositiv bröstcancer
CDK4/6-hämmare är en ny typ av målinriktade, selektiva läkemedel som visat sig effektiva mot flera cancerformer, bland annat hormonreceptorpositiv bröstcancer. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har nyligen godkänt två sådana CDK4/6-hämmare, palbociklib och ribociklib, och i USA har även abemaciklib godkänts.
– Flera studier visar entydigt att CDK4/6- hämmare som tillägg till endokrin behandling förlänger tiden till sjukdomsprogress för kvinnor med lokalt avancerad och metastaserad hormonreceptor positiv bröstcancer, säger Niklas Loman, överläkare vid onkologiska kliniken, Skånes universitetssjukhus i Lund. Men vi vet ännu inte vilka subgrupper av patienter som kommer att ha störst nytta av denna behandling.
På senare år har det utvecklats en rad nya målinriktade läkemedel som specifikt hämmar vissa ”överaktiverade” signalvägar som har stor betydelse för att orsaka och/eller driva på sjukdomsprocessen vid olika cancerformer. Sedan de stora genombrotten med exempelvis HER2-blockeraren trastuzumab mot HER2-positiv bröstcancer, tyrosinkinashämmaren imatinib mot kronisk myeloisk leukemi och CD20-antikroppen rituximab mot lymfom har utvecklingen gått i allt snabbare takt. Några exempel på nyare selektiva onkologiska läkemedel är BTK-hämmare och PI3K-hämmare mot lymfom, mTOR-hämmare mot bröstcancer, anti-CD19-terapi medCAR-T-celler och monoklonala antikroppar mot en rad hematologiska maligniteter, JAK-hämmare mot myelofibros samt immunologisk checkpointblockad med PD-1-receptorhämmare mot bland annat metastaserande lungcancer och malignt melanom. I vissa fall har sådan målinriktad terapi, som CAR-T-celler mot refraktär/recidiverande Bcells akut lymfatisk leukemi hos unga personer, visat sig vara direkt livräddande och helt kunnat bota patienter med tidigare mycket dålig prognos. Som regel har dock de nya selektiva cancerläkemedel som specifikt hämmar olika signalvägar använts som tilläggsbehandling i kombination med mer traditionell terapi. Även om de inte kan bota respektive sjukdom har de visat sig ha bromsande effekt och kan framförallt förlänga tiden till dess att sjukdomen försämras, det vill säga förbättra den progressionsfria överlevnaden, PFS (progression free survival). En stor fördel är att dessa läkemedel oftast kan tas peroralt, och de brukar dessutom ha förhållandevis få allvarliga biverkningar.
NYTT GENOMBROTT MOT BRÖSTCANCER?
De senaste åren har den onkologiska behandlingsarsenalen utökats med ännu en grupp målinriktade selektiva läkemedel, så kallade CDK4/6-hämmare, som väntas få stor betydelse som tilläggsterapi vid en rad cancersjukdomar. Förhoppningarna om ett genombrott är kanske störst när det gäller den stora grupp kvinnor som har metastaserande hormonreceptorpositiv, HR-positiv (men HER2-negativ) bröstcancer. Redan nu finns två sådana CDK4/6-hämmare registrerade: palbociklib (som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA den 9 november 2016) och ribociklib (som fick EMA-godkännande den 24 augusti 2017). Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA har dessutom (den 27 september 2017) godkänt abemaciklib, som ännu (januari 2018) inte fått EMA-godkännande. Bakgrunden är att cyklinberoende kinas, CDK (cyclin dependent kinase) 4 och 6 har stor betydelse för att kontrollera en viktig fas i cellcykeln, övergången mellan G1 (tillväxtfas 1) till S (syntesfas). Vid flera cancersjukdomar är CDK4/6-signalvägen överaktiverad, vilket ökar forforyleringen av suppressorproteinet Rb (retinoblastom). Därmed inaktiveras Rb och suppressorproteinets anti-tillväxteffekter upphävs. Ett resultat blir att övergången från cellcykelns G1-fas till S-fas påskyndas och stimuleras, vilket i sin tur leder till ökad proliferation och celltillväxt. CDK4/6-hämmare däremot ”stänger av” dessa kinaser, vilket leder till defosforylering/minskad fosforylering av Rb, som då kan verka som ett suppressorprotein som bromsar cellcykeln. Resultatet blir att cellcykeln stannar upp i mitten av G1-fasen, vilket motverkar proliferation och hämmar tillväxten av cancerceller.
För att CDK4/6-hämmare ska fungera krävs dock att suppressorproteinet Rb är intakt, vilket det som regel är vid de flesta cancerformer. Vid några tumörsjukdomar är förlust av Rb-proteinet orsak till den förhöjda aktiviteten i cellcykelns övergång mellan G1- till S-fas, men den bristande regleringen av CDK4/6-signalvägen anses vanligen bero på andra mekanismer, exempelvis genamplifiering, epigenetiska förändringar och punktmutationer i vissa andra ”nyckelmolekyler”. 1
Det har visat sig att det finns en nära koppling mellan signalvägen för CDK4/6 och signalvägen för östrogenreceptorn samt att tillväxten av östrogenreceptorpositiv (ERpositiv) bröstcancer är speciellt beroende av CDK4. Det anses vara en orsak till att just hormonreceptorpositiva bröstcancerceller är så känsliga för de anti-proliferativa effekterna av CDK4/6-hämmare, i synnerhet när de kombineras med anti-östrogen terapi. Hittills är också ER-positiv bröstcancer den malignitet där CDK4/6-hämmare, tillsammans med endokrin behandling, har gett de bästa kliniska resultaten.2
