AI utmanar genexpressionstesterna: nytt kapitel för bröstcancerdiagnostik
Artificiell intelligens kan redan nu identifiera prognostiskt relevanta morfologiska mönster direkt i en histopatologisk bild. Hur mycket kan AI ersätta den molekylära analysen och hur mycket information om en tumörs biologiska beteende finns redan i dess morfologi och hur mycket av den kan vi utnyttja?
Om detta skriver överläkare och patolog Johan Hartman och Emelie Karlsson, forskningssamordnare på Karolinska Institutet. 
Under flera decennier har utvecklingen av bröstcancerdiagnostiken gått mot en alltmer detaljerad karakterisering av tumörens biologi. Den morfologiska bedömningen har kompletterats med immunhistokemi och, för utvalda patienter, genexpressionsanalyser. Tillsammans ger dessa precisionsdiagnostiska metoder en mer individanpassad bild av patientens sjukdom, med information om både förväntad behandlingsnytta och risken för återfall.
Nu har utvecklingen tagit ett ytterligare steg. Artificiell intelligens kan identifiera prognostiskt relevanta morfologiska mönster direkt i den histopatologiska bilden. Det väcker en större fråga än hur AI kan underlätta patologens arbete: hur mycket information om en tumörs biologiska beteende finns redan i dess morfologi och hur mycket av den kan vi utnyttja?
Histologisk gradering är en central del av bröstcancerdiagnostiken. Nottingham Histological Grade, NHG, är ett graderingssystem som sammanväger flera av tumörens morfologiska egenskaper och utgör en väletablerad och stark prognostisk faktor vid bröstcancer. Samtidigt är systemets tregradiga skala en förenkling av en betydligt mer komplex verklighet. Tumörens morfologiska egenskaper uppvisar en kontinuerlig variation snarare än tre tydligt avgränsade kategorier, och även tumörer med samma NHG kan uppvisa betydande morfologisk variation.
Det blir särskilt tydligt för NHG2, som omfattar omkring hälften av alla brösttumörer. Gruppen utgör en gråzon där risken för återfall kan variera betydligt. Vissa NHG2-tumörer uppvisar morfologiska drag som närmar sig de snällare NHG1-tumörerna, med lägre risk för återfall, medan andra egenskaper mer liknar de aggressiva NHG3-tumörerna, med högre risk. Men även inom NHG1 och NHG3 finns en betydande biologisk och morfologisk variation, och bedömningen av en tumör kan dessutom variera avsevärt mellan olika patologer. Den traditionella histologiska bedömningen har därför begränsade möjligheter att fånga alla variationer som finns i tumörvävnaden och omsätta den i en mer finfördelad prognostisk bedömning.
Progressionsfri överlevnad (PFS) för ER+ HER2- bröstcancerpatienter analyserade med Stratipath breast. Patienter som klassificeras som Stratipath lågrisk har ca 2% risk för återfall vid 10 års uppföljning.
Men problemet är inte att tumörens morfologi saknar information, snarare tvärtom. Morfologin berättar sannolikt betydligt mer än vad vi hittills haft möjlighet att avläsa ur den.
Tumörens morfologi är resultatet av dess biologi. Cellernas och cellkärnornas utseende, växtmönster, differentieringsgrad, stromala komponenter och mikromiljö
återspeglar tillsammans alla de biologiska processer som pågår i tumören. Men mycket av den information som gömmer sig här är komplex och fördelad över stora delar av vävnaden, vilket gör den svår att fånga med ett begränsat antal parametrar som bedöms manuellt och visuellt i mikroskopet.
För NHG2-gruppen blir detta särskilt tydligt. Två tumörer kan båda klassificeras som NHG2 men ändå ha väsentligt olika morfologiska profiler och biologiska beteenden. Utmaningen är således inte nödvändigtvis att informationen saknas i vävnaden, utan att vi hittills haft begränsade möjligheter att systematiskt identifiera och väga samman den.
Ett sätt att addera prognostisk information utöver den klinisk-patologiska bedömningen är att analysera tumörens genuttryck. Genexpressionsanalyser, GEX, mäter uttrycket av ett antal gener som kan ge ytterligare information om tumörens biologi och prognos, och används som stöd i behandlingsbeslut för vissa patientgrupper, bland annat för att bedöma behovet av adjuvant kemoterapi om sjukdomen är av aggressiv typ. GEX har därmed inneburit ett viktigt steg mot en mer individualiserad behandling.
Samtidigt är det viktigt att skilja mellan prognostisk och prediktiv information. Att ett test kan identifiera patienter med olika risk för återfall innebär inte automatiskt att testet kan förutsäga vilka patienter som har nytta av en viss behandling. En kommersiell GEX har både prognostiska och prediktiva anspråk, men den prediktiva rollen är mer komplex än vad begreppet antyder. Att förutsäga nytta av adjuvant kemoterapi är i grunden svårt. Effekten medieras via flera mekanismer, bland annat DNA-skada, hämning av celldelning och, hos premenopausala kvinnor, ovariell suppression. Effekten påverkas dessutom av både tumörens heterogenitet och patientfaktorer. GEX innehåller framför allt gener som speglar proliferation och ER-signalering, det vill säga faktorer som i första hand är prognostiska.
Därtill måste relativ och absolut riskreduktion skiljas åt. Kemoterapins relativa effekt är förhållandevis likartad mellan olika tumörgrupper vilket innebär att patienter med högre utgångsrisk har mer att vinna i absoluta tal. Ett test som identifierar högriskpatienter kommer därför alltid peka ut de patienterna med störst absolut nytta, utan att testet nödvändigtvis är prediktivt i egentlig mening.
GEX är dock ett värdefullt prognostiskt komplement till den histopatologiska bedömningen, men den besvarar inte alla frågor. Dessutom innebär denna form av molekylär diagnostik ytterligare ett steg i det diagnostiska arbetsflödet: vävnaden behöver analyseras med en separat metod, ibland genom att skicka prover utanför EU, och resultatet tar flera dagar att erhålla samt att analyserna är dyra och innebär ytterligare kostnader för vården. Men det finns ett annat sätt att få fram mer information.
Digital patologi har revolutionerat patologernas arbete och förändrat förutsättningarna för att kunna utveckla alternativ till GEX. När ett mikroskopiglas digitaliseras blir hela vävnadssnittet tillgängligt för datorbaserad bildanalys. Med hjälp av djupinlärning kan AI-modeller tränas på stora mängder vävnadsbilder för att identifiera morfologiska mönster som kan kopplas till exempelvis diagnos, prognos eller behandlingsutfall.
AI-baserad bröstcancerdiagnostik, där molekylära analyser helt eller delvis ersätts med AI-analys från patologibilder, är vi fortfarande världsledande med både forskning på KI och kliniskt/regulatoriskt godkänd produkt som används i rutinsjukvården; Stratipath. Lösningen är dessutom kostnadseffektiv enl TLV-utvärdering.
Bröstcancer är en av de cancerformer som har blivit en viktig testbädd för utveckling av denna teknologi. I en studie från 2022 utvecklade forskare vid Karolinska Institutet DeepGrade, en djupinlärningsmodell för gradering av bröstcancer. Modellen tränades på ett dataset bestående av digitaliserade H&E-färgade vävnadssnitt från bröstcancer, och validerades därefter i ett externt dataset. Fokus låg på den stora heterogena intermediära NHG2-gruppen.
DeepGrade kunde dela in NHG2-tumörer i två grupper med olika återfallsrisk och identifiera morfologiska mönster med likheter hos dem som ses vid NHG1- respektive NHG3-tumörer. Resultaten illustrerade en teoretisk viktig möjlighet: morfologin kan innehålla mer prognostisk information än den som fångas vid den traditionella patologiska bedömningen.
I efterföljande studier har DeepGrade även visat sig kunna identifiera mönster i preoperativa bröstcancerbiopsier som är associerade med den senare resektionens grad och prognos. Om prognostisk information kan erhållas redan från preoperativa biopsier ökar potentialen för att AI-baserad analys ska kunna integreras även tidigare i det kliniska beslutsflödet.
Det är en stor skillnad mellan att visa att en AI-modell fungerar i en forskningsmiljö och att använda den som ett diagnostiskt verktyg i klinisk rutin. För att AI-baserade verktyg ska kunna bli en del av rutinsjukvården krävs bland annat validering, regulatoriskt godkännande, fungerande IT-arkitektur, kvalitetssäkring och ett arbetsflöde där analysen har en given klinisk betydelse.
”Training illustration”. Stratipath breast har utvecklats genom träning på ett mycket stort antal mikroskopibilder från bröstcancerpatienter kopplade till kliniska utfall. Det har genererat en robust AI-modell som kan analysera breda patientkategorier.
Sverige är ett exempel på att ha lyckats med hela kedjan, från forskning till en kliniskt användbar produkt. Ett konkret exempel är Stratipath Breast, ett AI-baserat verktyg för prognostisk riskprofilering vid bröstcancer. Verktyget analyserar digitaliserade H&E-bilder och genererar en riskklassificering som kan användas som beslutsstöd. Stratipath Breast är Klass C enligt IVDR och har därmed tagit steget från forskningsmiljö till klinisk infrastruktur.
Utvecklingen blir här extra intressant eftersom frågan inte längre handlar om prognostisk information kan identifieras i histologiska bilder, utan hur sådan information bäst ska kunna nå bröstcancerpatienterna.
Traditionellt har utvecklingen mot precisionsdiagnostik ofta inneburit att ytterligare ett diagnostiskt lager läggs till: från histologisk bedömning till immunhistokemi, vidare till molekylär analys och ibland ytterligare steg med biologisk karakterisering. AI-baserad bildanalys öppnar upp för en annan möjlighet att göra den information som redan finns i den histologiska bilden mer användbar utan att addera steg i det diagnostiska arbetsflödet.
Det betyder dock inte att molekylära analyser blir irrelevanta. När den kliniska frågan kräver information som inte kan erhållas från morfologin kommer molekylära analyser fortsatt ha en central roll i klinisk rutin. Men om en del av den prognostiska informationen kan hämtas direkt ur vävnadsbilden kan det diagnostiska arbetsflödet i vissa situationer förändras. AI-baserad bildanalys kan i många fall ge tillräcklig prognostisk information där patienterna har en så pass låg risk för återfall att ingen ytterligare diagnostisk analys behövs. Om analysen i stället indikerar en högre risk kan ytterligare diagnostik användas för att fördjupa riskbedömningen och identifiera patienter där behandlingen eventuellt kan de-eskaleras. AI-baserad bildanalys blir därmed en del av den diagnostiska kedjan där ytterligare analyser används när den information som redan finns tillgänglig inte är tillräcklig för onkologen att kunna fatta ett behandlingsbeslut.
För att en ny diagnostisk analys, oavsett metod, ska få genomslag räcker det inte att den visar goda resultat i en forskningsstudie. Den måste också vara kliniskt användbar och ekonomiskt rimlig. Mot denna bakgrund är TLV:s hälsoekonomiska bedömning av Stratipath Breast intressant. TLV analyserade en strategi där Stratipath Breast används som en initial riskklassificering och Prosigna, en kommersiell GEX, som kompletterande analys för en andel patienter med hög risk, jämfört med en strategi där enbart Prosigna används. I TLV:s analyser var kombinationsstrategin förenad med lägre kostnader och högre livskvalitet än strategin med enbart Prosigna. Viktigt att nämna är att GEX ofta används som golden standard vid riskbedömning, men studier har visat att de inte utgör ett entydigt facit. Jämförelser mellan olika kommersiella GEX visar på viss diskordans. Samtidigt är tillgången till GEX begränsad där olika analyser används på olika sjukhus, vilket kan resultera i olika behandlingsbeslut och kliniska utfall hos bröstcancerpatienter beroende på var i landet de behandlas.
Det är viktigt att se TLV:s bedömning av Stratipath Breast i ljuset av ett snabbt föränderligt evidensläge. Utvärderingen bygger på det kunskapsunderlag som fanns tillgänglig vid tidpunkten för analysen, medan nya studier kontinuerligt tillkommer och ytterligare belyser potentialen hos AI-baserad riskstratifiering. Evidensläget utvecklas därmed snabbt, i takt med att tekniken går från forskning till klinisk användning.
AI-utvecklingen inom sjukvården är samtidigt långt ifrån enbart begränsad till bröstcancer eller Sverige. Ett tydligt exempel finns inom prostatacancervården, där den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA år 2021 godkände Paige Prostate, ett AI-baserat verktyg som hjälper patologer att identifiera områden på digitaliserade prostatabiopsier som är misstänkta för cancer. FDA beskrev produkten som ett komplement till patologens bedömning.
Fyra år senare hade användningsområdet förskjutits ytterligare. I juli 2025 gav FDA De Novo authorization till ArteraAI Prostate, ett AI-baserat verktyg för prognostisk riskstratifiering av patienter med icke-metastaserad prostatacancer.
Utvecklingen illustrerar en större rörelse inom området, där trenden verkar gå från att först identifiera cancer, därefter karakterisera den och vidare mot att prognosticera sjukdomsförlopp och potentiellt stödja behandlingsbeslut. AI-baserad bildanalys är därmed ingen isolerad svensk fluga, utan en global trend där Sverige har framträdande roll inom området för bröstcancer.
Patientnyttan redan här
AI-baserad bildanalys förändrar redan idag mer än själva sättet att analysera en mikroskopibild. När prognostisk information hämtas direkt ur den vävnad som redan analyseras i rutindiagnostiken inkorporeras riskbedömningen som en del av det redan befintliga diagnostiska arbetsflödet, utan behov av ett separat diagnostiskt
Stratipath AI-analys kan utföras på mikroskopibilder från både biopsi och den bortopererade tumören. Analysen utförs molnbaserat och kräver på så sätt inga stora data- eller serverkapacitet hos vårdgivaren.
steg. För patienter som bedöms ha låg risk kan den informationen vara tillräcklig för att gå vidare till behandlingsbeslut, medan patienter med högre risk kan behöva ytterligare diagnostik för att fördjupa riskbedömningen. Detta arbetssätt kan innebära kortare väntetider till ett behandlingsbeslut och, när tekniken blir brett tillgänglig, en mer jämlik tillgång till avancerad riskstratifiering oavsett var i landet patienten behandlas.
Den potentiella vinsten ligger framför allt i att bättre kunna skilja patienter som riskerar att överbehandlas från patienter med högre risk som behöver en mer omfattande behandling. Men för att nå dit krävs mer än god diagnostisk träffsäkerhet. AI-baserade metoder behöver visa att de är reproducerbara, kliniskt användbara och att användningen faktiskt leder till bättre beslut och i förlängningen bättre patientutfall. För patologen innebär utvecklingen inte att den mänskliga bedömningen blir mindre viktig. Snarare kan AI bli ytterligare ett verktyg för att synliggöra information i vävnaden som är svår att bedöma med blotta ögat. Den slutliga kliniska tolkningen kommer fortsatt att behöva sätta denna information relation till patientens övriga kliniska och patologiska data.
Kanske är nästa steg i precisionsdiagnostiken därför inte att ta ett steg bort från vävnaden, utan att man i stället blir bättre på att läsa den.
Referenser:
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet. 2023;401(10384):1277-1292.
Sharma A, Lövgren SK, Eriksson KL, et al. Validation of an AI-based solution for breast cancer risk stratification using routine digital histopathology images. Breast Cancer Res. 2024;26(1):123. Published 2024 Aug 14.
Wang Y, Acs B, Robertson S, et al. Improved breast cancer histological grading using deep learning. Ann Oncol. 2022;33(1):89-98.
