ASH 2023 bjöd på lovande data och hoppfulla nyheter om allt bättre behandlingar
Deltagare på plats i San Diego fick njuta av soliga dagar och drygt 20 grader på årets upplaga av American Society of Hematology’s konferens, ASH. Undertecknad fick tyvärr följa evenemanget virtuellt från ett snömoddigt Stockholm, men bjöds oavsett på en rejäl dos hematologiskt nörderi. Som vanligt var utbudet av, och bredden på, vetenskapliga presentationer och utbildningssessioner enormt. Här följer ett litet axplock av de mest omtalade och spännande hematologiska nyheterna, med visst lymfomfokus.
Att ASH är den överlägset största hematologiska konferensen gör att det är det forum där de mest banbrytande hematologiska studierna ofta presenteras först. Vad som dyker upp på den ansedda plenary sessionen är således ofta av stort allmänt intresse. Årets version innehöll stor variation med alltifrån behandling av barn med sicklecellsjukdom i Afrika till hur fetala folsyranivåer påverkar våra hematopoetiska stamceller ända upp i vuxen ålder.
Nya och bättre behandlingar för patienter med ovanliga och/eller svårbehandlade tillstånd var glädjande nog också ett återkommande tema under årets konferens. Detta belystes i ”abstract no 1” på plenary sessionen. Här presenterades resultat från den internationella fas II-studien AGAVE-201 vari 241 patienter med svår, kronisk graft-versus-host disease (GvHD) efter allogen stamcellstransplantation ingick. Inkluderade patienter hade behandladats med i median fyra tidigare linjers behandling med kvarvarande uttalade symtom. De erhöll nu axatilimab, en anti–CSF-1R monoklonal antikropp, som hämmar monocyter och makrofager, vilka anses vara en viktig del i patofysiologin bakom kronisk GvHD. Tre olika doser användes där den lägsta faktiskt visade sig ha både bäst effekt och lägst toxicitet. Författarna visade att behandlingen hade snabb och god effekt i majoriteten av organ med behandlingssvar hos 50–74 procent av patienterna, beroende på dos. Behandlingen medförde förbättrad livskvalitet och minskade symtom hos 36–55 procent av patienterna. Positiva data således, särskilt med tanke på hur stort lidande kronisk GvHD kan medföra.
På temat svårbehandlade sjukdomar presenterades en rad ytterligare studier som gav hopp om en ljusare framtid för patienter med dessa diagnoser. Att förekomst av KMT2A-rearrangemang (tidigare kallad MLL) vid akut leukemi är associerat med sämre prognos är välkänt. På late-breaking abstract- sessionen presenterades en av de första riktade behandlingarna mot denna genetiska avvikelse med menin-KMT2Ainhibitorn revumenib. I en fas II-studie inkluderades 94 patienter med refraktär sjukdom eller återfall av akut leukemi. Totalt svarade drygt 60 procent av denna tungt behandlade patientgrupp på behandlingen med komplett respons hos 23 procent. Läkemedlet ska nu utforskas vidare i större fas IIIstudier.
Vidare presenterades på samma session data på 42 vuxna patienter med svår sicklecellsjukdom som genomgått haploidentisk allogen stamcellstransplantation. Allogen stamcellstransplantation vid sicklecellsjukdom har ofta reserverats för barn med välmatchade (helst syskon) donatorer, vilket har gjort att detta behandlingsalternativ endast är tillgängligt för ett fåtal. I denna lilla studie sågs goda resultat med acceptabel toxicitet varför författarna uppgav av de tycker att allogen stamcellstransplantation är något som bör övervägas oftare även för vuxna patienter med svår sicklecellsjukdom.
T-CELLSLYMFOM EN UTMANING
Medan behandlingsalternativen för patienter med B-cellslymfom blir allt fler och bättre saknas en liknande utveckling för patienter med T-cellslymfom. Flera studier på ASH presenterade data på EZH1/2-hämmaren valemetostat. I VALENTINE- PTCL01-studien ingick 133 patienter med refraktär/ återfall av perifert T-cellslymfom. Det totala behandlingssvaret var endast 43 procent men indikerar ändå att detta är något som kan komma att hjälpa en andel av dessa mycket svårbehandlade patienter.
Ytterligare en patientgrupp där mer effektiva och tolerabla behandlingsalternativ behövs är äldre patienter med Hodgkin lymfom (HL). Överlevnaden för yngre patienter med HL har tydligt förbättrats de senaste decennierna, men samma utveckling har inte setts för äldre patienter. I den stora SWOG 11827-studien undersöktes nu specifikt de 97 patienter i kohorten som var 60 år eller äldre. I studien randomiserades nydiagnostiserade patienter med avancerad HL till AVD i kombination med antingen PD1-hämmaren nivolumab eller CD30-antikroppen brentuximab vedotin. Författarna noterade både bättre händelsefri och progressionsfri överlevnad samt färre dödsfall med nivolumab-AVD jämfört med brentuximab vedotin-AVD. Vidare var nivolumabkombinationen
mindre toxisk. Beroende på hur läkemedelsverket resonerar kring den finansiella toxiciteten kanske vi snart har en ny standardbehandling för äldre patienter med HL.
Årets plenary session avhandlade också ett annat hett ämne på årets ASH; minimal residual disease (MRD). Detta koncept har använts sedan en längre tid för att mäta kvarvarande sjukdom och detektera återfall vid akuta leukemier, men i takt med att mätmetoderna blir fler och mer sensitiva är MRD något som troligen kommer att bli allt viktigare även vid solida tumörer. Som abstract nummer fyra på plenary sessionen presenterades en fas III-studie som jämförde KRDbehandling med/utan CD38-antikroppen isatuximab för patienter med myelom. Intressant nog fanns ännu inga överlevnadsdata att presentera utan istället redovisades endast data avseende uppnådd MRD-nivå i respektive behandlingsarm. Fokus på både presentation och diskussion var huruvida MRD kan fungera som en surrogatmarkör för progress/överlevnad i kliniska studier, vilket skulle möjliggöra snabbare resultat och tolkning av kliniska studier. I den aktuella studien sågs en större andel patienter som uppnådde djupa nivåer av MRD-negativitet i den experimentella armen men övriga kliniska parametrar var likvärdiga mellan behandlingsarmarna. Det återstår således att se om MRD-negativitet kommer att gå att översätta till förbättrad överlevnad på sikt.
För patienter med akut myeloisk leukemi (AML) har MRD som mått på behandlingsrespons och återfall använts under många år. MRD och specifika genetiska avvikelser får dock allt större betydelse för behandlingsval även vid denna diagnos. På årets ASH presenterades bland annat en studie som visade hur MRD-nivå efter induktionsbehandling kan användas för att förutspå vilka patienter som har störst nytta av konsoliderande allogen stamcellstransplantation. Det är väl etablerat att NPM1-mutation vid AML är kopplat till bättre prognos, men om patienterna dessutom har en komplex karyotyp eller FLT3-mutation klassas sjukdomen ändå som hög/intermediär risk. I en studie med 1 357 patienter med NPM1-muterad AML kunde man nu konstatera att allogen stamcellstransplantation bara förbättrade överlevnaden hos patienter med kvarvarande MRD efter induktionsbehandling, oavsett förekomst av FLT3-mutation eller komplex karyotyp.
CELL-FRITT TUMÖR-DNA I FOKUS
På samma tema fick MRD-markören vid lymfom, cell-fritt tumör-DNA (ctDNA), mycket uppmärksamhet på årets konferens. Allt fler studier visar nu att ctDNA är en bra markör för sjukdomsbörda vid lymfom och att det kan mätas på ett både sensitivt och specifikt sätt. Exempelvis hade majoriteten av alla kliniska studier på lymfom som presenterades på årets ASH använt sig av ctDNA som responsmarkör, i tillägg till sedvanliga metoder för utvärdering såsom PET-CT. Fortsatt pågår teknikutvecklingen och en rad föredrag beskrev olika metoder för att sensitiviteten ska bli hög nog för att ctDNA ska vara ett robust mått på behandlingsrespons. Konsensus verkar ha landat i att en känslighet på 10-6 krävs för att undvika falskt negativt ctDNA. I praktiken kanske inte detta blir helt enkelt då en sådan känslighet per automatik kräver minst en miljon celler i analysen, inte helt enkelt när materialet samlas via blod och att mängden ctDNA (förhoppningsvis) minskat tydligt i samband med behandlingen. Ännu råder dock inte full konsensus kring vilken sensitivitet som är kliniskt användbar. Exempelvis visade studier som använt en känslighet om just 10-6 att en andel patienter med mätbart ctDNA vid avslutad behandling faktiskt inte återföll i sin sjukdom. Förvisso var medianuppföljningen i den aktuella studien endast tio månader så författarna uppgav att dessa patienter kanske ännu inte hunnit få sitt återfall. Likväl behövs fler studier innan vi agerar med ny behandling och andra invasiva åtgärder endast på basen av ett positivt ctDNA-prov. Många studier visade dock otvetydigt en koppling mellan överlevnad och risk för återfall med kvarvarande ctDNA-positivitet både vid interims- och slututvärdering, på ett känsligare sätt än radiologisk utvärdering. Att ctDNA kommer att göra intåg i kliniken inom en inte alltför avlägsen framtid, när metoder och lämplig sensitivitetsnivå avgjorts, känns således mycket sannolikt.
