Molekylära simuleringar visar hur läkemedel blockerar viktiga receptorer

Många läkemedel verkar via så kallade G-proteinkopplade receptorer. I en ny studie beskriver forskare från Uppsala universitet hur de kunnat förutsäga hur särskilda molekyler som kan användas i ny immunterapi mot cancer binder till sådana receptorer. Forskarnas beräkningsmetodik, som presenteras i tidskriften Angewandte Chemie, är ett viktigt bidrag till framtidens strukturbaserade läkemedelsdesign.

G-proteinkopplade receptorer (GPCR:er) utgör en av de absolut viktigaste målgrupperna av proteiner när det gäller läkemedelsutveckling. Dessa receptorer reagerar på till exempel ljus, smaker, lukter, adrenalin, histamin, dopamin och en lång rad andra molekyler, genom att skicka vidare biokemiska signaler inuti cellerna. Forskarna bakom kartläggningen av G-proteinkopplade receptorer belönades med Nobelpriset i kemi 2012.

Idag har ungefär 30 procent av alla läkemedel på marknaden GPCR:er som sina målproteiner. En del läkemedelsmolekyler aktiverar receptorerna (agonister), till exempel morfin, och en del inaktiverar dem (antagonister), till exempel betablockerare.

En viktig GPCR är adenosinreceptorn A2A, vars antagonister kan användas i ny immunterapi mot cancer. Tillsammans med läkemedelsföretaget Sosei-Heptares har forskarna Willem Jespers, Johan Åqvist och Hugo Gutierrez-de-Teran vid Uppsala universitet lyckats visa hur en serie A2A-antagonister binder till receptorn och inaktiverar den.

Med molekyldynamiska simuleringar och beräkning av bindningsenergier kunde man förutsäga hur nya molekyler skulle binda till receptorerna och hur starkt de gör detta. Man designade därefter nya antagonister som tillverkades av en forskargrupp i Santiago de Compostela i Spanien. Tredimensionella strukturer av de komplex som bildas mellan dessa molekyler och receptorn kunde sedan bestämmas experimentellt med röntgenkristallografi. Det visade sig att datorberäkningarna med god precision kunde förutsäga struktur och bindningsstyrka hos komplexen.

– Detta är ett rejält steg framåt och vi lyckades med stor noggrannhet förutsäga hur denna familj av molekyler binder A2A-receptorn. Vår beräkningsmetodik får nu stort genomslag inom strukturbaserad läkemedelsdesign”, säger Hugo Gutierrez-de-Teran som ledde Uppsalagruppens arbete.

För mer information kontakta Hugo Gutierrez-de-Teran, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Uppsala universitet, +46(0)18 471 5056, e-mail: hugo.gutierrez@icm.uu.se (pratar engelska)

Jespers et al (2020) X-Ray Crystallography and Free Energy Calculations Reveal the Binding Mechanism of A2A Adenosine Receptor Antagonists, Angewandte Chemie, DOI: 10.1002/anie.202003788