”Trojansk häst” levererar cytostatika in i cancerceller

Kan nya sätt att leverera cytostatika mer precist till tumören minska risken för biverkningar? Det studerar en forskargrupp vid Lunds universitet och de utgår från tumörsjukdomen osteosarkom. I två vetenskapliga artiklar beskriver man ett sätt att med hjälp av cytostatikaladdade mikro- och nanopartiklar leverera läkemedel in i cancerceller, frisätta cytostatikan och därigenom orsaka celldöd hos tumören.

Vid cancerbehandling med cytostatika är det vanligt med svåra biverkningar. Läkemedlet ges i höga koncentrationer då man vill vara säker på att de når cancercellerna i hög koncentration.

Deepak Raina, Lunds universitet. Fotograf: Tove Smeds.

– En stor utmaning är att det bara är mellan 5 och 10 procent av all cytostatika som når fram till själva tumörvävnaden när man ger läkemedlet på traditionellt sätt via blodbanan, förklarar Deepak Raina, en av forskarna bakom studierna.

Han har tillsammans med flera av forskarna bakom studien forskat om benbrott och osteoporos och hur man kan använda biomaterial för att leverera proteiner och läkemedel till kroppens celler. Då handlade det om att bygga ben på ett kontrollerat sätt.

– Vi insåg att tillvägagångssättet skulle kunna användas även när det gäller cytostatika, säger Deepak Raina.

Genom att blanda benmineral som finns naturligt i kroppen (så kallat hydroxylapatit) med redan godkänt cytostatikum (doxorubicin) uppstår en lagom starkt kemisk bindning. Väl inne i cancercellen är pH-värdet lägre och den sura miljön leder till att bindningen upplöses och cytostatikan frisätts – likt en trojansk häst.

Den frigjorda cytostatikan finner sin väg till mitokondrierna, cellens kraftverk, där den påverkar energiproduktionen och därmed orsakar celldöd. På så vis kan cancern hindras från att sprida sig vidare i kroppen.

Benmineralpartiklar har en oväntad fördel

Metoden studerades på möss med osteosarkom. Tumörkärnan opererades bort och de laddade partiklarna med cytostatika lämnades kvar i anslutning till de kvarvarande resterna av tumören. Tumörutvecklingen följdes över tid och resultaten jämfördes med en kontrollgrupp möss som fick läkemedlet via blodet samt en kontrollgrupp möss där tumören opererades bort, men där inget läkemedel användes.

Yang Liu, Lunds universitet. Fotograf: Tove Smeds.

– Utan behandling växer tumören. Ger vi cytostatikan i blodbanan till mössen ser vi viss effekt, men inte lika bra resultat som när vi kirurgiskt tar bort delar av tumören och sedan behandlar lokalt med de laddade partiklarna, säger Yang Liu, försteförfattare till studierna.

Den kemiska strukturen hos benmineralpartiklarna visade sig ha en oväntad fördel: partiklarna kan återladdas med cytostatika.

–Vi har visat att bindningen är specifik för hydroxylapaptitpartiklar och doxorubicin och vi har i studier på råttor sett att när doxorubicin ges i blodbanan söker det sig till de implanterade benmineralpartiklarna. Detta öppnar för möjligheten att ladda partiklarna med cytostatikan efter behov och förhoppningsvis med mindre bieffekter, säger Yang Liu.

Forskarna har i cellinjer med osteosarkom visat att det tar lång tid att bryta ned benmineralet. Att på detta sätt leverera cytostatikan långsammare än vanligt och på ett kontrollerat sätt, menar Deepak Raina är det mest spännande med studierna:

–Tidigare försök att leverera cytostatika lokalt har stött på utmaningen att nästan allt läkemedel frisläpps under de första två dagarna. Vi visar i den här studien att cellgiftet frisättes lokalt upp till 28 dagar med en behandling. Det har betydelse för tumöravdödning, vilket vi nu undersöker i andra tumörcellinjer och solida tumörer, säger Deepak Raina.

Innan behandlingen kan komma cancerpatienter till del måste den studeras i människa.
Behandling av osteosarkom är både en framgångssaga och sorgebarn inom onkologin, säger Jacob Engellau, docent vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus, och en av forskarna bakom studierna.

Jacob Engellau, docent vid Lunds universitet och överläkare vid Skånes universitetssjukhus. Fotograf: Tove Smeds.

– Introduktionen av kombinationsbehandling med cytostatika på 70-talet, där doxorubicin är en väsentlig del, innebar en stor förbättring av överlevnaden, säger Jacob Engellau.

– Under de senaste 30 åren har vi inte kunnat förbättra resultaten trots stora ansträngningar. Att öka behandlingseffekten i dessa tumörer utan att biverkningarna blir allvarligare är mycket efterlängtat, och det är vad de aktuella försöken ser ut att kunna vara en väg mot.

Publikationer:
1. ”Sustained and controlled delivery of doxorubicin from an in-situ setting biphasic hydroxyapatite carrier for local treatment of a highly proliferative human osteosarcoma”, Acta Biomatriala sept. 2021.https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.07.016
2. ”Bone mineral: A trojan horse for bone cancers. Efficient mitochondria targeted delivery and tumor eradication with nano hydroxyapatite containing doxorubicin”,  Materials Today Bio, mars 2022 DOI: 10.1016/j.mtbio.2022.100227
Deklaration av bindningar: En av medförfattarna i studien, Lars Lidgren, är styrelsemedlem i BoneSupport AB, Moroxite AB och i Orthocell Limited och äger aktier i Moroxite. Deepak Raina och Magnus Tägil äger aktier i Moroxite AB.

Forskningen har finansierats av VINNOVA, Region Skåne, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Berta Kamprads stiftelse, Maggie Stephens Foundation, China Scholarship Council. Forskningsinfrastrukturer som använts i forskningen: LBIC (Lund University Bio Imaging Center), Biochemical Imaging Center och Nationella mikroskopiinfrastrukturen (Umeå Universitet).