Nya forskningsrön om regleringen av hormonell bröstcancer
Notch-proteinerna är viktiga faktorer som reglerar tillväxt och differentiering i såväl normala celler som cancerceller. Forskare i Åbo har nu påvisat att aktiviteten i Notch-proteinfamiljens olika medlemmar kan modifieras på olika sätt genom fosforylering. Resultaten kan utnyttjas för att ta fram nya behandlingsformer mot cancer, särskilt hormonell bröstcancer.
Bröstcancer är den vanligaste cancern bland kvinnor både i Finland och i övriga västländer. Tack vare hormonella behandlingar är prognosen för östrogenberoende bröstcancer god i jämförelse med andra undertyper av bröstcancer. Trots detta kan också den i vissa fall förändras till en mer aggressiv sjukdom som bildar metastaser och för att få bukt med den behövs nya metoder.
Forskningsgrupper under ledning av professorn i cellbiologi Cecilia Sahlgren (Åbo Akademi) och docent Päivi Koskinen, universitetslektor i cellfysiologi och molekylgenetik (Åbo universitet), har forskat i interaktionen mellan PIM- och Notch-proteiner i cancerceller. PIM-kinaserna är enzymer som fosforylerar andra proteiner. Notch-proteinerna är cellmembranreceptorer vilkas intracellulära del kan lossna och förflytta sig till cellkärnan för att reglera sina målgeners genuttryck.
Det har påvisats att en alltför hög förekomst av PIM-kinaser främjar cancercellernas livsduglighet samt deras förmåga att bilda metastaser, men det har förblivit mer oklart vilken betydelse de olika medlemmarna av Notch-familjen har för utvecklingen av cancer.
– Vi har nu påvisat att PIM-kinaserna fosforyliserar de intracellulära delarna i både Notch1- och Notch3-proteinerna, men till vår förvåning på olika ställen trots att de är mycket liknande till sin struktur, berättar universitetsläraren Niina Santio från Åbo universitet.
– Som en följd av fosforyliseringen ökar Notch1-proteinets transkriptionella aktivitet, men Notch3-proteinets aktivitet minskar. Som fosforyliserade främjar bägge proteinerna dock cancercellernas tillväxt, vilket också det är överraskande, konstaterar postdoc-forskaren Sebastian Landor från Åbo Akademi.
Utöver cellodlingar och xenografter från hönsembryon analyserade man också patientmaterial i undersökningarna. I dem observerade man att en alltför hög förekomst av PIM1- och Notch3-proteiner har ett tydligt samband med en dålig prognos för långt framskriden östrogenrelaterad bröstcancer.
– Kliniska data tillsammans med våra experimentella observationer tyder på att kombinationsläkemedel som riktas mot PIM- eller Notch-proteiner skulle kunna ge nya möjligheter i synnerhet för behandling av dessa svåraste bröstcancertumörer, preciserar Niina Santio.
Forskningsartikeln publiceras i tidskriften Journal of Biological Chemistry och kan fritt läsas på webben: https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100593
