Immunterapi vid pankreascancer?
Efter många, många års basal forskning och minst lika många trevande kliniska försök är idag immunterapi vid cancer en klinisk realitet. Men när det gäller pankreascancer har framstegen dröjt – här förklarar Åke Andrén-Sandberg vad detta sannolikt beror på.
Det mest slående exemplet vad gäller framsteg är kanske malignt melanom, som vid spridning förr var en obotlig sjukdom men som idag någon gång kan botas och ofta hållas i schack av immunterapi1. De mest lyckade immunterapierna hittills är baserade på att T-cellerna kan identifiera cancerceller genom deras unika antigen och sedan döda dem. Immunterapin utnyttjar denna centrala egenskap genom ett flertal identifierade mekanismer, exempelvis förstärkning av de endogena T-cellernas antitumorala aktivitet genom överföring av genetiskt modifierade tumörspecifika T-celler. Därigenom kan man bryta immundämpande funktioner inducerade av cancern, vilka skadar T-cellernas naturliga immunövervakning2. Trots att man kommit långt kunskapsmässigt avseende basal biologi och vid några cancerformer kliniskt, har framstegen uteblivit vid pankreascancer. Det är därför av intresse att veta vad som skiljer pankreascancern från de tumörer där immunterapier lyckats.
PREKLINISKA MODELLER
Duktal pankreascancer har klassiskt beskrivits som tämligen ointressant immunologiskt vad avser djurmodeller eftersom cancern nästan helt saknar intratumorala CD8+ Tceller. När man prövat immunologiska modeller som visat effekt på andra cancertyper har pankreas-cancern sällan haft någon effekt, exempelvis då man prövat interleukin 2, onkolytiska virus, ”checkpoint”-blockad, TGF-beta-inhibitorer, neoantigenvacciner och CD47-blockad3. Även om de som enstaka behandling inte haft någon effekt kan det naturligtvis inte uteslutas att de kan bidra till effekt av kombinationsbehandlingar.
Kronisk inflammation inducerar eller driver tumörprogressionen
Det är känt sedan 1993 kliniskt att kronisk pankreatit kan ge upphov till pankreascancer, men de biologiska mekanismerna har huvudsakligen kartlagts i musmodeller. Det är klarlagt att muterat Kras i dessa modeller är obligata och att komponenter i den inflammaotiska processen driver tumörutvecklingen: interleukin 6, medfödda (”innate”) immunceller och regulatoriska B-celler medan interleukin 13 omvandlar makrofager till tumörstödjande makrofager. CD4+ T-celler producerar interleukin 17 som verkar som tumörpromotorer för vissa cancrar. Utöver detta hämmar CD4+ T-celler CD8+ T-cellers svar på tumörutveckling. Detta bara taget som exempel på det komplexa molekylärbiologiska spelet som gör att kronisk inflammation i pankreas kan utveckla pankreascancer.
