Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

LÄKAREN SOM PATIENT – självbiografiska skildringar och vetenskapliga studier

LÄKAREN SOM PATIENT – självbiografiska skildringar och vetenskapliga studier

Tidigt en vårmorgon 1975 tar sig en ung läkare igenom ännu ett arbetspass på barnakuten vid ett sjukhus i södra USA. Under några månaders tid har han vaknat på nätterna av en diffus smärta i bröstkorgen. De senaste veckorna har en envis hosta tillstött och det är anledningen till att han den här morgonen, mellan två patienter, beställer en lungröntgen åt sig själv.

När han tar emot röntgenplåten och lyfter den mot ljusskåpet förstår han genast att något är fel. I höger lunga finns en klump, stor som en grapefrukt. ”A fluffy white density that extended into all lobes of the right lung. It was the size of a grapefruit but on the x-ray looked like a hazy cauliflower.” Trots att läkaren förstår att det måste vara en tumör blir han varken rädd eller chockad. Han blir istället fascinerad, nästan upprymd över detta ovanliga fynd. ”The physician in me responded first. This was an unusual finding, a fascinating X-ray, I said to myself.” Lungtumören visar sig vara ett seminom från en metastaserad testikelcancer. Den morgonen blir för den unge läkaren starten på en lång resa genom sjukvården. En resa kantad av livshotande operationer, tuffa cellgiftsbehandlingar och djup depressivitet. Men också en resa mellan två identiteter – från den trygga och invanda rollen som läkare och in i en ny okänd värld som patient. Väl ute på andra sidan – frisk mot alla odds – skriver barnläkaren en bok om sin sjukdomsupplevelse.  Vital signs – A young doctors struggle with cancer av Fitzhugh Mullan kommer ut i bokhandeln 1982 och är en av de första självbiografiska sjukdomsskildringar av en läkare som får ett verkligt genomslag.

LÄKAREN SOM PATIENT I DEN VETENSKAPLIGA LITTERATUREN
Man kan tycka att det borde vara mer begripligt för en läkare att bli sjuk än för någon som saknar läkarens yrkeserfarenhet. Samtidigt beskriver vetenskapliga studier en tillvaro där läkare möter betydande svårigheter vid egen ohälsa. Läkare som blir sjuka tycks inte bara dra sig för att söka vård. När de väl närmar sig sjukvården för egen räkning sker det ofta vid sidan av de pm och riktlinjer som tagits fram för att trygga ett patientsäkert omhändertagande. För sjuka läkare öppnar sig ett flertal informella vägar in i vården. Det kan handla om egenförskrivning av mediciner, korridorkonsultationer med kollegor eller egenremisser för olika under sökningar.1,2

Läs hela artikeln

Trippelnegativ bröstcancer: Bristande överensstämmelse mellan olika PD-L1-tester inför checkpointhämning

Trippelnegativ bröstcancer: Bristande överensstämmelse mellan olika PD-L1-tester inför checkpointhämning

Numera kan även metastaserad trippel – negativ bröstcancer (TNBC) behandlas med en form av immunterapi som hämmar samspelet mellan receptorn för program merad celldöd 1, PD1, och liganden PD-L1. Men det är bara de kvinnor med TNBC vars tumörer har ett överuttryck av PD-L1 som har nytta av denna terapi, och därför utförs så kallad PD-L1- testning före behandlings start.
– Det har visat sig att olika tester för mätning av PD-L1-uttrycket vid trippelnegativ bröst cancer ger varierande resultat, och därför är det viktigt att det mest tillförlitliga och hittills enda god kända testet används, anser Johan Hartman, docent i patologi vid Karolinska Institutet och Sara Margolin, onkolog och överläkare vid Bröstcentrum, båda verksamma vid Söder sjukhuset i Stockholm.

Den form av immunterapi som kallas checkpointhämning, och som år 2018 belönades med Nobelpriset i medicin, används numera som behandling mot flera olika cancerformer, exempelvis malignt melanom, lungcancer, Hodgkins lymfom och cancer i urinvägarna. Principiell verkningsmekanism för dessa läkemedel är att de hjälper immunförsvaret att ”lätta på bromsen” så att cancercellerna får svårare att klara sig ifrån den immunologiska attacken. PD1-hämmare och PD-L1-hämmare är två typer av checkpointhämmare som har visat sig effektiva även mot trippelnegativ bröstcancer, TNBC, som är den aggressivaste och mest svårbehandlade formen av bröstcancer. Läkemedlen hämmar interaktionen mellan receptorn PD1 och liganden PD-L1, vilket bland annat ökar T-cellsaktivitet, T-cellsproliferation och cytokinproduktion så att T-cellerna mer effektivt kan angripa tumörcellerna. Nyligen presenterades resultaten från den randomiserade fas III-studien KEYNOTE-5221, som visade att tillägg med PD1-hämmaren pembrolizumab till sedvanlig neoadjuvant och adjuvant behandling ledde till förbättrad patologisk komplett respons (pCR) för kvinnor med tidigare obehandlad, icke metastaserad, TNBC. Efter en medianuppföljningstid på 15,5 månader hade 64,8 procent av de kvinnor som fått tillägg med pembrolizumab uppnått pCR, jämfört med 51,2 procent av de som istället hade fått placebo. Det fanns dock inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de kvinnor som var PD-L1-positiva (det vill säga hade överuttryck av liganden PD-L1) och de som var PD-L1-negativa.

FÖRSTA GODKÄNDA IMMUNTERAPIN
År 2018 publicerades den randomiserade fas III-studien IMpassion1302, där man för första gången visade att immunterapi har positiva effekter mot lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer. Sammanlagt randomiserades 902 kvinnor med tidigare obehandlad metastaserad TNBC till att få antingen PD-L1-hämmaren atezolizumab (som är en monoklonal antikropp) plus nab-paklitaxel eller placebo plus nab-paklitaxel (nab står för nanoparticle albumin-bound, en speciell beredningsform av paklitaxel som bland annat minskar behovet av kortisonbehandling under cytostatikaterapin). I denna studie sågs inga statistiskt säkerställda förbättringar med atezolizumab för de kvinnor som var PD-L1- negativa, men däremot för de som var PD-L1-positiva. Bland de sistnämnda blev den progressionsfria överlevnaden (median-PFS) 7,5 månader för de som fick atezolizumab plus nab-paklitaxel jämfört med 5,0 månader för de som fick placebo plus nab-paklitexel. Motsvarande siffror för total överlevnad (median-OS) var 25 månader respektive 15,5 månader.

Läs hela artikeln

Risk för malignt melanom minskar efter fetmakirurgi

Risk för malignt melanom minskar efter fetmakirurgi

Fetmakirurgi är förknippat med tydligt minskad risk för hudcancer, visar en studie publicerad i JAMA Dermatology. Resultaten beskrivs som en viktig pusselbit som stärker kopplingen mellan viktnedgång och elakartad hudcancer. Det här ger ytterligare evidens för att det finns en koppling mellan fetma och elakartad hudcancer, och att man borde betrakta fetma som en riskfaktor för de här cancerformerna, skriver Magdalena Taube, forskare inom molekylär och klinisk medicin vid Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet.

Hudcancer är den cancersjukdom som ökar mest i Sverige enligt Cancerfondsrapporten 2018. Det gäller såväl malignt melanom som skivepitelcancer, de två vanligaste maligna hudcancertyperna. Globalt ser man samma negativa utveckling gällande hudcancer, framförallt i Nordamerika, Europa och Australasien.1 Trots att 5-årsöverlevnaden idag förbättrats, delvis på grund av införandet av immunterapi, finns det fortfarande ett behov av ökad förståelse för bakomliggande mekanismer och riskfaktorer. Fetma ökar risken att drabbas av någon eller några av de vanligaste cancerformerna, såsom bröstcancer, levercancer, njurcancer, bukspottkörtelcancer och magsäckscancer.2,3 Resultat från olika studier tyder på att fetma kan utgöra en riskfaktor för såväl skivepitelcancer som melanom.4,5 Man har bland annat visat att hög konsumtion av fett kan öka skivepitelcancerrisken, särskilt hos personer med tidigare diagnostiserad hudcancer.6 Det finns även genetiska kopplingar mellan fetma och hudpigmentering och ett välstuderat exempel utgörs av ärftlig brist på Proopiomelanokortin (POMC) vilket leder till svår fetma och det är vanligt att dessa individer även har rött hår och ljus hy.7 Möss som genetiskt modifierats för att bli överviktiga, och möss med dietinducerad fetma uppvisar större melanomtumörer och fler av melanommetastaser jämfört med möss med normal kroppsvikt.8 Fettceller i underhuden utsöndrar hormoner, cytokiner, kemokiner, fria fettsyror och andra lipider och dessa faktorer har föreslagits som
mekanismer vilka kan påverka hudtumörtillväxt. 5 Trots att en del studier visar på ett samband mellan fetma och hudcancer så är detta samband fortfarande oklart.4

MINSKAR CANCERRISKEN
Bariatrisk kirurgi är den metod som resulterar i den mest omfattande och långsiktiga viktminskningen hos patienter med fetma och leder även till minskad risk för allvarlig sjukdom och dödlighet.8-10 Bariatrisk kirurgi har även visat sig minska cancerrisken hos patienter med fetma.11 I en tidigare studie som genomfördes 2009 i Swedish Obese Subjects (SOS) rapporterades att den totala cancerincidensen minskade efter bariatrisk kirurgi.12 Vid denna tidpunkt var antalet cancerfall för lågt för att kunna göra analyser på specifika cancerformer och det var därmed omöjligt att dra några slutsatser om exempelvis hudcancerrisk. Med en uppföljningstid på 18,1 (median) år i SOS-studien har vi nu ett tillräckligt antal hudcancerfall, och syftet med studien var att undersöka sambandet mellan bariatrisk kirurgi och malign hudcancer inklusive melanom. SOS-studien är en pågående, prospektiv, matchad interventionsstudie som startades 1987 av professor Lars Sjöström. Studiens huvudsakliga syfte var att studera dödlighet, men även att studera effekterna av viktoperationer på hjärt-kärlsjukdom, diabetes, gallsjukdom, livskvalitet och kostnadseffektivitet. 13 Studien omfattar 4 047 patienter varav 2 007 genomgått en överviktsoperation och 2 040 patienter i en kontrollgrupp som fått konventionell fetmabehandling på vårdcentraler.

Grupperna matchades för 18 variabler inklusive kön, ålder, antropometriska mätningar, kardiovaskulära riskfaktorer, psykosociala variabler och personlighetsdrag. Patienter i såväl kirurgisom kontrollgrupp genomgick en grundläggande undersökning ungefär fyra veckor före interventionsstart. Under hela uppföljningstiden har varje patient genomgått 10 kliniska undersökningar och fyllt i frågeformulär. Centraliserade biokemiska undersökningar har genomförts vid matchningstillfället, den grundläggande undersökningen, och efter 2, 10, 15 och 20 år. Studien leds och koordineras från SOS-sekretariatet, Institutionen för medicin, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet av professor Lena Carlsson Ekander. Alla patienter som är kvar i studien har genomgått 15-årsundersökning och 20-årsundersökningar planeras vara slutförda 2021. Uppföljningsundersökningarna har genomförts på 25 kirurgkliniker och 480 vårdcentraler i Sverige. Uppföljning av patienterna sker även via ett antal svenska register. Detta är världens mest omfattande studie vad gäller långtidseffekter av viktoperation jämfört med konventionell fetmabehandling.

Läs hela artikeln

 

Farmakologisk cancerbehandling – så kan nya möjligheter öppnas

Farmakologisk cancerbehandling – så kan nya möjligheter öppnas

Ny forskning visar nu på molekylär nivå hur receptorer av gruppen Frizzled (FZD) aktiveras och fungerar som G-proteinkopplade receptorer. En mer grundläggande förståelse av aktiveringsmekanismerna ger bättre insikt hur WNT-proteiner binder och aktiverar FZDs.

Dessutom visar upptäckten på de första småmolekylära substanserna som direkt påverkar FZDs och därmed att det faktiskt är möjligt att angripa denna receptorfamilj farmakologiskt. Då många olika tumörformer karakteriseras av en ökad WNT-signalering skulle terapier som angriper FZDs tjäna som ett komplement till dagens cancerbehandling, skriver docent Gunnar Schulte, forskargruppsledare vid Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.

Cellulär signalering via en uppsjö av olika signalvägar måste vara i balans för att bibehålla homeostas i en frisk vävnad. Överaktivering av signalvägar till exempel genom mutation av onkogener stör balansen och kan därmed leda till ökad celldelning och tumörinitiering. Onkogenen KRAS är ett klassiskt exempel där mutationer leder till ett konstitutivt aktivt signaleringsprotein som ökar cellernas förmåga att dela på sig dramatiskt. För lite drygt trettio år sedan upptäcktes ett protoonkogen som orsakar bröstcancer och som kallades int1 och som sedan på grund av sin homologi till genen wingless i Drosophila melanogaster döptes till WNT1. WNT1 är ett av 19 signalproteiner som utgör WNT-familjen i människan och som utsöndras av många av kroppens celler för att koordinera både fosterutvecklingen och vävnadshomeostas (Clevers and Nusse, 2012). WNT-proteinerna tjänar som extracellulär ligand till en rad transmembranreceptorer såsom Frizzled 1-10 (FZD1-10) och LDL receptor-related protein 5/6 (LRP5/6).

WNT-bindning till receptorerna initierar det som kallas för WNT/β-cateninsignalering, där β-catenin modulerar gentranskription med bland annat ökande proliferation som följd. Många komponenter av denna signalväg har länkats till cancerogen signalering i olika tumörformer (Nusse and Clevers, 2017). Mutationer i proteinet adenomatous polyposis coli (APC), som har knutits till koloncancer i ung ålder och är muterad i ca 85 procent av alla koloncancer-patienter, ligger i topp. Funktionell APC är en central inhibitor av WNT/β-catenin signalering och mutationerna påverkar denna inhiberande effekt, ett fynd som återigen understryker att överaktiv WNT-signalering leder till cancer. Ökad WNT-signalering har påvisats i många olika cancerformer, bland annat i olika epitelkarcinom, den största gruppen av humana tumörer. Den stora betydelsen av WNT-signaler för tumörutvecklingen för med sig ett stort intresse att angripa denna signalväg farmakologiskt (Blagodatski et al., 2014; Koval and Katanaev, 2012; Shaw et al., 2019).

FZDS SOM G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER
WNT-proteiner binder och aktiverar FZDs, en receptorfamilj som står i fokus i min forskargrupp. FZDs liknar strukturellt och funktionellt klassiska G-proteinkopplade receptorer (GPCR) såsom adrenalin-, histamin- eller dopaminreceptorer, även om funktionen av FZDs som GPCR har varit omstritt (Malbon, 2011). Trots att det varit känt att FZDs är WNT-receptorer i mer än 20 år är mekanismerna bakom WNT-inducerad FZD-aktivering tämligen oklara. Efter de senaste årens forskning och nyligen publicerade resultat framkommer det nu att FZD-aktiveringen i WNT/ -cateninsignalvägen skiljer sig fundamentalt från den heterotrimera G-proteinkopplade aktiviteten av dessa receptorer (Bowin et al., 2019)Karolinska Institutet, Biomedicum (6D). De senaste tio åren har jag forskat för att förstå om och hur FZDs aktiverar heterotrimera G-proteiner, med andra ord på vilket sätt FZDs förmår aktivera likande in tracellulära förändringar som adrenalin- histamin- eller angiotensinreceptorer. Tanken bakom är och var inte bara av ren akademisk natur, för att förstår hur FZDs fungerar, men drevs framförallt av idén att kunna påverka FZDs på samma sätt som man idag använder betablockerare, antihistaminer eller angiotensinreceptorblockerare. GPCRer har under lång tid utnyttjats framgångsrikt som målmolekyler för effektiva terapier – varför skulle man inte kunna åstadkomma samma framgång genom att angripa FZDs?

I nuläget finns inga små molekyler som agerar på FZDs som agonister eller antagonister. Däremot har de senaste forskningsrönen, som baseras på direkt mätning av FZD-aktivering genom att synliggöra konformationsändringar i receptormolekylen eller interaktioner med heterotrimera Gproteiner eller genom mätning av G protein-beroende signalvägar, ökat de tekniska förutsättningarna för att leta efter molekyler som påverkar FZDs. Cancerbehandling med molekyler som antingen tävlar med WNTs om FZD-bindningen som neutrala antagonister eller som samtidigt minskar FZD-aktivitet, så kallade inversa agonister, skulle erbjuda ett bra komplement till dagens cancerbehandling i en viss subgrupp av tumörer. Tumörer som karaktäriseras av höga WNT-nivåer, jämfört med tumörer som drivs av mutationer i nedströmskomponenter som APC, skulle vara lämpliga mål för behandlingen.

Läs hela artikeln

 

Akademiska är först i Sverige med att erbjuda strålbehandling med MR-Linac

Akademiska är först i Sverige med att erbjuda strålbehandling med MR-Linac

Akademiska sjukhuset är först i Sverige med MR-Linac för avancerad strålbehandling. MR-Linac är ett strålbehandlingssystem som kombinerar strålning via en linjäraccelerator med bilddiagnostik. Systemet möjliggör effektivare, mer individanpassad strål behandling. Den avancerade utrustningen är placerad i den nya vård- och behandlingsbyggnaden.

Årligen drabbas drygt 60 000 svenskar av olika typer av cancer och ungefär hälften av dem får strålbehandling någon gång, antingen som enda behandling eller i kombination med andra behandlingsformer. Strålbehandling ges både i botande och pallierande syfte och oftast används extern strålbehandling med fotoner från en strålapparat som kallas för linjäraccelerator (Linac). Stråldosen kan delas upp i en till flera fraktioner, det senare för att ge frisk vävnad möjlighet att återhämta sig. Genom att stråla från många riktningar kan dosen koncentreras till tumörområdet och oönskad dos till frisk vävnad spädas ut över en större volym. Men då frisk vävnad i strålgången på väg till och bakom tumörområdet ändå strålas, liksom friska celler i tumörområdet, kan biverkningar uppstå som beror på given dos, bestrålad volym och den friska vävnadens strålkänslighet. För att inte riskera underdosering av tumören läggs en marginal runt den för att kompensera för osäkerheter i tumöravgränsning, tumörrörelse samt patientpositionering vid varje strålbehandling. Dosbelastningen på omgivande organ eller normala celler inom tumören kan begränsa den ordinerade tumördosen och därmed öka risken för att ej slå ut tumörcellerna.

MR-LINAC OCH DESS BETYDELSE:
MR-Linac är den nyaste tekniska innovationen inom strålbehandling då en Linac har en integrerad magnetkamera (MR) som kan ta bilder i direkt anslutning till behandlingen. ViewRay, Fig 1) med FDA/CE-märkta MR-Linac-apparater för kliniskt bruk och fler är på gång. Dessa två märken skiljer något i sin funktionalitet. MR-Linac från Elekta kalllas för ”Unity” och är den apparat på marknaden som har en integrerad 1.5 Tesla MR-kamera med full diagnostisk kapacitet för intag av anatomiska, funktionella och motion management-sekvenser i realtid. MR-Linac från ViewRay har MR-kamera med svagare magnetstyrka, det vill säga 0.35 Tesla för bildtagning men däremot ”Gating”-funktion vilket är en fördel för behandling av rörliga tumörer. ”Gating”-funktion för Unity är under utveckling.

Läs hela artikeln