Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Rechallenge-terapi med EGFR-hämmare ett alternativ vid spridd kolorektalcancer

Data från den prövarinitierade fas II-studien CHRONOS visar att mCRC-patienter som progredierat på tidigare anti-EGFR-behandling kan vara hjälpta av rechallenge-terapi.

– 30 procent av patienterna i studien uppnådde tumörsvar på rechallenge med panitumumab trots att de tidigare genomgått behandling med EGFR-hämmare och cytostatika, säger Sandra Eketorp Sylvan, onkolog och medicinsk chef på Amgen Sverige.

Behandlingsalternativen för patienter med metastaserande kolorektalcancer, mCRC, som progredierar efter tredje linjen är begränsade. Därför är det motiverat att optimera användningen av tidigare linjers behandlingar för de patienter som är aktuella för fortsatt behandling.

Forskarna, under ledning av professor Andrea Sartore-Bianchi vid Ospedale Niguarda i Milano, hade tidigare observerat att de resistenta subkloner som uppträder i blod vid behandling med EGFR-blockad avtar när behandlingen avslutas, vilket i sin tur kan leda till återvunnen läkemedelskänslighet. Det var denna insikt som låg till grund för utformningen av CHRONOS, en multicenterstudie för att utröna huruvida rechallenge med panitumumab kan leda till objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) på 30 procent eller mer i en population av mCRC patienter med tumörer som är vildtyp för RAS/BRAF/EGFR efter analys av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA).

– CHRONOS-studien är högintressant, inte minst ur ett tumörbiologiskt perspektiv, säger Arash Hamidian, MSL på Amgen och disputerad i molekylär tumörbiologi. Det är känt att sekundär resistens till följd av målriktad behandling inte enbart uppstår genom förvärv av de novo genetiska förändringar under terapins gång, utan också genom behandlingsinducerad selektion av resistenta subkloner. I dessa fall har man även sett att andelen behandlingsresistenta alleler sjunker över tid efter utsättning av anti-EGFR-antikroppar.

Han förklarar vidare:

– Forskarna har använt sig av så kallade liquid biopsies, alltså blodprov, för att fastställa och monitorera tumörernas mutationsstatus för RAS, BRAF och EGFR i ctDNA hos patienter som fått anti-EGFR-behandling tidigare. I de fall där de resistenta allelerna försvunnit helt har effekten av rechallenge med panitumumab studerats fram till progression.

Det primära effektmåttet (ORR) nåddes då åtta av de 27 patienterna, nästan 30 procent, uppnådde partiell respons. Elva patienter, eller 40 procent, nådde stabil sjukdom (SD = stable disease) som i majoriteten av fallen (8/11) varade i fyra månader eller mer. Sjukdomskontroll (PR plus SD > 4 månader) nåddes av 16 patienter, 59 procent, och den progressionsfria medianöverlevnaden var 16 veckor.

– Utifrån min erfarenhet som onkolog tycker jag att det viktigaste budskapet från CHRONOS är att man relativt enkelt kan få en uppfattning om vilka patienter som skulle kunna vara hjälpta av att återuppta den anti-EGFR-behandling som tumören en gång blivit refraktär mot, säger Sandra Eketorp Sylvan. Slutsatsen bör därför vara att ctDNA-guidad rechallenge-terapi med panitumumab kan vara ett alternativ för vissa patienter i senare behandlingslinjer.

Om CHRONOS
Rechallenge With Panitumumab Driven by RAS Dynamic of Resistance (CHRONOS) inkluderade patienter med PS ECOG 0–2 RAS/BRAF WT mCRC som först uppnått objektiv respons och därefter progredierat (oberoende av behandlingslinje) på en regim innehållande en anti-EGFR-antikropp. Patienterna skulle också uppvisa RAS, BRAF and EGFR ectodomain WT status i cirkulerande tumör-DNA (ctDNA ) vid molekylär screening efter progression till den sista anti-EGFR-fria regimen. Klonal evolution i ctDNA analyserades med ddPCR och NGS (Droplet Digital PCR respektive Next Generation Sequencing). Panitumumab 6 mg/kg administrerades IV varannan vecka fram till progression. Det primära effektmåttet var objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) enligt RECIST version 1.1 med oberoende central granskning. 27 patienter totalt och 6 responser krävdes för att förklara studien positiv (power = 85%, typ I-fel = 0,05).

Mellan den 19 augusti 2019 och den 6 november 2020 screenades 52 patienter med liquid biopsy varav 36 (69%) var ctDNA negativa för RAS/BRAF/EGFR-mutationer. Av dessa var 27 patienter inskrivna vid fyra olika centra. Medianåldern var 64 år (intervall: 42–80). PS ECOG var 0/50%, 1/46 %, 2/4 %. Tidigare anti-EGFR-behandling hade administrerats i första linjen hos 63 %, andra linjen hos 15 % och senare hos 22 %. Medianantalet tidigare behandlingar var tre. Det primära effektmåttet nåddes med 8/27 partiella responser (PR) varav två obekräftade (ORR = 30 %, 95 % KI: 12–47 %). Stabil sjukdom (SD) uppnåddes hos 11/27 (40 %, 95 % KI: 24–59%) och varade > 4 månader för 8/11. Sjukdomskontroll (PR plus SD > 4 månader) nåddes således av 16/27 (59 %, 95 % KI: 4178 %). Median-PFS (PFS = progression free survival, progressionsfri överlevnad) var 16 veckor. Responsens varaktighet (DoR = Duration of Response) var 17 veckor (1 pågående). Maximal toxicitet var grad 3, begränsad till hudreaktioner som förekom hos 19 % av patienterna. ctDNA-dynamik studerades hos alla patienter.

Om Vectibix (panitumumab)
Vectibix (panitumumab) är en rekombinant, helt human IgG2 monoklonal antikropp som binder med hög affinitet och specificitet till EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Vectibix är godkänt i Europa för behandling av vuxna patienter med metastaserande kolorektalcancer (mCRC) av RAS vildtyp:

  • som första linjens behandling i kombination med FOLFOX eller FOLFIRI.
  • som andra linjens behandling i kombination med FOLFIRI för patienter som har fått fluoropyrimidinbaserad kemoterapi (exklusive irinotekan) som första linjens behandling.
  • som monoterapi efter behandlingssvikt med kemoterapiregimer innehållande fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.

Läs mer om Vectibix på Fass.se.

För ytterligare information, vänligen kontakta:
Sandra Eketorp Sylvan, medicinsk chef, Amgen, tel: 070–433 57 91

Mask ger hopp om ny behandling av hudcancer

En speciell gen har betydelse för möjligheten att överleva vid hudcancern malignt melanom. Den här upptäckten vid Umeå universitet bidrar med förklaring till hur tumören utvecklas samtidigt som den ger hopp om framtida möjligheter till behandling. Forskarna i Umeå har använt mikroskopiska maskar för att studera den aktuella genen.

– Maskarna är onekligen rätt olika oss på de flesta sätt, men vi bär faktiskt på en del gemensamma anlag som har bevarats genom evolutionen. Därför har det varit möjligt att studera cellerna på maskarna och sedan kontrollera på mänskliga tumörer, säger Oskar Hemmingsson, forskare vid Umeå universitet och en av studiens författare.

Den gen som har fångat forskarnas intresse har beteckningen LRIG1. Det är sedan tidigare känt att den genen har en roll vid flera former av cancer. Nu har forskare i kirurgi, onkologi och patologi kunnat visa på genens betydelse vid malignt melanom i huden.

Forskarna har upptäckt en mekanism som kan förklara varför genen LRIG1 är förknippad med bättre överlevnad vid malignt melanom. Det är här som maskarna av arten Caenorhabditis eleganskommer in i bilden. Forskarna har använt de millimeterstora maskarna som modellorganism för att studera grundläggande egenskaper hos celler. De fynd man då har gjort har sedan kontrollerats på tumörceller från människa i laboratorium.

Den goda nyheten är att forskarna har kunnat se att tumörceller växer långsammare om de behandlas med en del av det protein som LRIG1-genen kodar för. Studien ger ny kunskap om varför vissa melanom slutar svara på medicinsk behandling, och den ger hopp om att i framtiden utveckla behandlingar som baseras på LRIG1-protein för att sakta ned tumörernas tillväxt. Samtidigt visar studien att även en enkel modell i maskar kan användas för avancerad cancerforskning.

– Det krävs mycket mer forskning för att ge svar på om detta kan bli grunden till en framtida behandling av malignt melanom. I alla händelser är det självklart alltid bäst att förebygga att drabbas genom att helt enkelt vara försiktig med att sola i sommar, säger Oskar Hemmingsson.

Umeåforskarnas studie är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Oncogene.

Om den vetenskapliga publiceringen
LRIG1 is a conserved EGFR regulator involved in melanoma development, survival and treatment resistance
Ola Billing, Ylva Holmgren, Daniel Nosek, Håkan Hedman & Oskar Hemmingsson
Oncogene vol 40, pages 3707–3718 (2021)
https://doi.org/10.1038/s41388-021-01808-3

Ny data vid tidsbestämd kombinationsbehandling med Venclyxto inom KLL visar bibehållen PFS tre år efter avslutad behandling

Ny data vid tidsbestämd kombinationsbehandling med Venclyxto (venetoklax) inom kronisk lymfatisk leukemi visar bibehållen progressionsfri överlevnad tre år efter avslutad behandling

  • Fyraårig uppföljningsanalys från fas III-studien CLL14 (median uppföljningstid 52,4 månader) visar fortsatt förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) efter avslutad behandling med venetoklax i kombination med obinutuzumab jämfört med kombinationen klorambucil och obinutuzumab hos tidigare obehandlade patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
  • En majoritet av patienterna som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab har inte fått något återfall tre år efter avslutad behandling

AbbVie meddelar resultat från en fyraårig uppföljningsanalys av fas III-studien CLL14, som visar att tidigare obehandlade KLL-patienter med samsjuklighet som behandlades med venetoklax i kombination med obinutuzumab har en fortsatt förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) och högre grad av icke-mätbar kvarvarande sjukdom (uMRD) jämfört med patienter som fick behandling med kemoimmunoterapi med obinutuzumab och klorambucil. Datan presenterades nyligen på den årliga hematologikongressen, EHA (European Hematology Association Congress).

Fullständigt globalt pressmeddelande återfinns här.

Fortsatta framgångar för sototasib – starka överlevnadsdata på ASCO 2021

På den nyligen avslutade ASCO-kongressen presenterades mogna OS-data för sotorasib vid behandling av patienter med KRASG12C-muterad icke-småcellig lungcancer.

– Vi ser inte bara en median-OS på hela 12,5 månader, utan även djup och långvarig respons, säger en glad Sandra Eketorp Sylvan, onkolog och medicinsk chef på Amgen Sverige.

Parallellt med presentationen på ASCO publiceras dessa data tillsammans med resultaten från en explorativ subgrupps- och biomarkörsanalys i New England Journal of Medicine.

På bara åtta år har sotorasib gått från lovande idé till att godkännas i USA som den första målriktade behandlingen av KRASG12C-muterad icke-småcellig lungcancer (NSCLC).

Vid en muntlig session på ASCO, världens största cancerkongress, presenteras för första gången mogna data för total överlevnad (OS) för sotorasib från fas II-studien CodeBreaK 100. Bland 124 utvärderbara patienter varav majoriteten, 81 procent, genomgått både platinumbaserad kemoterapi och immunterapi, var medianöverlevnaden 12,5 månader (data-cut off den 15 mars 2021).

Resultaten bekräftade en objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) på 37,1 procent och responsdurationen (DOR = Duration of Response) var i median 11,1 månader. Fler än fyra av fem, 80,6 procent, uppnådde sjukdomskontroll (DCR = Disease Control Rate). I denna tungt förbehandlade population uppnådde fyra av patienterna komplett respons, medan 42 nådde partiell respons.

De data som nu publicerats i New England Journal of Medicine är uppdateringar av de resultat som presenterades vid World Conference on Lung Cancer (WCLC) som hölls i januari 2021 och baseras på en längre uppföljningstid på 15,3 månader.

– KRASG12C är i sig en prognostiskt ogynnsam mutation för patienter med icke-småcellig lungcancer, säger Sandra Eketorp Sylvan. Mot den bakgrunden är dessa överlevnadsdata oerhört glädjande och vi hoppas att även patienter utanför USA med KRASG12C muterad NSCLC snart ska kunna erbjudas målriktad behandling.

Analys av biomarkörer ger fördjupade insikter
I den explorativa biomarkörsanalysen bekräftas likvärdiga responser i flera subgrupper (PD-L1-uttryck respektive samtidig mutation i TP53, STK11 och/eller KEAP1). Bland annat bekräftas en objektiv respons på 48 procent hos PD-L1-negativa (TPS <1%). Samtidigt uppvisar gruppen med STK11-mut/wt-KEAP1 en progressionsfri överlevnad (PFS) på 11,0 månader och en median-OS på 15,3 månader.

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA godkände sotorasib så sent som den 28 maj i år. Sotorasib är ännu inte godkänt i Europa.

Om CodeBreaK
Det kliniska studieprogrammet CodeBreaK för sotorasib (AMG 510) är utformat för att behandla flera olika KRASG12C-muterade solida tumörer i hopp om att möta de ouppfyllda medicinska behov som länge förelegat vid dessa cancerformer. Till dags dato har över 700 patienter på fem kontinenter inkluderats i CodeBreaK-studier på 13 olika tumörtyper.

CodeBreaK 100 är en fas I och II first-in-human, oblindad multicenterstudie som inkluderat patienter med KRASG12C-muterade solida tumörer. Patienter som bedömdes lämpliga var tungt förbehandlade och hade genomgått minst två tidigare behandlingslinjer.

Det primära effektmåttet i fas I-studien är säkerhet. Viktiga sekundära effektmått inkluderar objektiv tumör-respons (ORR = Objective Response Rate) bedömd var sjätte vecka, responsduration (DOR = Duration of Response) och progressionsfri överlevnad (PFS = Progression-Free Survival). Patienterna delades in i fyra doskohorter, 180 mg, 360 mg, 720 mg och 960 mg. Sotorasib administreras peroralt en gång om dagen i samtliga kohorter.

Det primära effektmåttet i fas II-studien var centralt utvärderad objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate). En global randomiserad fas III-studie som jämför sotorasib med docetaxel (CodeBreaK 200) pågår.

Mer information om CodeBreaK-programmet finns på codebreaktrials.com.

Om sotorasib, AMG 510
Sotorasib (AMG 510) är en first-in-class småmolekylhämmare som specifikt och irreversibelt binder till KRASG12C via den cysteinaminosyra som ersätter glycin när mutationen inträffar. KRASG12C blir på så vis låst i ett inaktivt GDP-bundet tillstånd (GDP = guanosine diphosphate, guanosindifosfat).

Pandemins påverkan på klinisk cancerforskning undersöks i nationell studie

Pandemins effekter med ett minskat antal cancerpatienter är numera välkända. Däremot saknas till stor del uppgifter om hur pandemin påverkat kliniska forskningsstudier inom cancervården. RCC har därför startat en enkätstudie som riktar sig till forskningssjuksköterskor verksamma i cancervården.

Studien syftar till att undersöka hur pandemin har påverkat den kliniska cancerforskningen, en frågeställning som ingår i 2021 års överenskommelse mellan Socialdepartementet och RCC/SKR. Den nationella arbetsgruppen Cancerstudier i Sverige (CiS) har aktivt arbetat med utformningen av enkäten och säkerställt att forskningsverksamhet i hela landet omfattas av studien.

Birgitta Sundberg, projektledare på RCC Mellansverige och en av medlemmarna i gruppen, är nationell projektledare för enkätstudien.

– Förutom omfattande diskussioner med medlemmarna i Cancerstudier i Sverige har vi fått värdefulla kommentarer till enkäten från enskilda forskningssköterskor, säger hon.

Information har saknats

Johan Ahlgren, verksamhetschef på RCC Mellansverige, är övergripande ansvarig för arbetet med att ta fram statistik som belyser hur coronapandemin påverkat olika områden inom cancervården.

– Information om hur antalet patienter som inkluderats i kliniska studier påverkats av pandemin har saknats. Denna enkätundersökning kommer att ge viktiga bidrag till bilden av hur pandemin har påverkat cancervården, säger han.

Information om och länk till enkäten:
Enkätundersökning för kliniska cancerstudier