Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Biomarkörer i bröstcancer – stora variationer i analysresultat

Klinisk patologi har en avgörande roll inom cancersjukvården. För bröstcancer krävs mikroskopisk undersökning av klinisk patolog för att ställa en cancerdiagnos. Men patologen utför också histologisk gradering vilket innebär att tumörens växtmönster analyseras enligt särskilda tidskrävande algoritmer. Här beskrivs de stora variationerna i analysresultat som nyligen kartlagts av professor Johan Hartman vid Karolinska Institutet.

I bröstcancer indelas tumörerna i tre olika histologiska grader, så kallad Notingham Histological Grade. Denna gradering är en av de viktigaste prognostiska faktorerna och påverkar valet av onkologisk behandling. I bröstcancer analyseras även de behandlingsprediktiva biomarkörerna ER och HER2 samt Ki67 och PR vilka har en huvudsakligen
prognostisk roll. Biomarköruttryck är direkt avgörande för beslut om eventuell adjuvant cancerbehandling. Analyserna sker framförallt med immunhistokemiska metoder som uppfyller regulatoriska krav (CE-IVD) på ackrediterade kliniska laboratorier. Det är mer eller mindre obligatoriskt att laboratoriet deltar i externa kvalitetssäkringsprogram som till exempel NordiQC.

Här finns möjlighet att upptäcka eventuella brister i analysförfaranden. Kunskapen har däremot varit bristfällig för den mikroskopiska tolkningen av grad och immunhistokemiska biomarkörfärgningar och eventuella variationer mellan olika patologilaboratorier.

ER-STATUS VARIERADE
Vi har utfört en registerstudie på patologidata från 43 261 bröstcancerpatienter i nationella kvalitetsregistret för bröstcancer. Vi studerade data från samtliga inrapporterade bröstcancerfall i Sverige mellan 2013 och 2018 vid 29 patologilaboratorier. Vår analys visade att ER-status varierade mellan 84,2 procent och 97,6 procent vid olika patologilaboratorier. Dessa siffror korrelerade väl med andel patienter som fick adjuvant endokrin terapi vid respektive sjukhus. För HER2, vilken är en direkt behandlingsavgörande biomarkör fann vi en variation mellan 9,4 procent och 16,3 procent. Även denna korrelerade väl till given HER2-riktad terapi vid respektive sjukhus.

För både ER och HER2 sågs även variation från år till år inom respektive patologilabb. Ki67 är en proliferationsmarkör som används framförallt för subtypning av ER+ HER2-bröstcancer. Medianvärdet av Ki67 varierade nationellt från 15 procent till 30 procent och uppvisade även denna stora variationer från år till år.

Det ska poängteras att det fortfarande saknas konsensus hur denna markör ska bedömas i bröstcancer. För histologisk grad sågs stora variationer inom och mellan patologlabb med totalt 51,4 procent tumörer som grad 2. För ER+ HER2-cancer uppgår andelen grad 2 till över 60 procent.

OROVÄCKANDE HÖG ANDEL
Det är en oroväckande hög andel eftersom denna grupp saknar kliniskt värde och snarast utgör en gråzon mellan låg och hög histologisk grad. Sammantaget visar resultaten på oroväckande skillnader i biomarköranalys, både inom och mellan olika labb. Sannolikt krävs flera olika åtgärder för att minska skillnaderna. Nationella kvalitetsregistret för bröstcancer har tillsammans med Svensk förening för patologi startad regelbundna utskick av datajämförelser till patologkliniker. Varje enskild patologiklinik som diagnostiserar bröstcancer bör utföra interna kontroller för att upptäcka avvikelser i diagnostik. Digitala beslutsstöd i form av bildanalys kommer att bli mycket viktiga för att kalibrera patologernas bedömningar och minska diagnostiska fel. Liknande system kan också möjliggöra extraktion av prognostisk information direkt från mikroskopibilderna.

Läs hela artikeln

Ökad förståelse för pneumonit kan ytterligare förbättra behandling med PD-1-hämmaren durvalumab vid NSCLC

Införandet av immunterapi har inneburit stora förändringar på lungcancerområdet. Nu kan ökad kunskap om pneumonit som biverkan av behandling med PD 1-hämmaren durvalumab vid ickesmåcellig lungcancer ytterligare förbättra prognosen för patienter som behandlas med kurativt syftande radiokemoterapi. Här beskriver läkarna och forskarna Georg Holgersson och Andreas Hallqvist, både specialiserade på lungcancer, den senaste kunskapen inom området.

Varje år insjuknar omkring 4 000 människor med lungcancer i Sverige och av dessa är cirka 85 procent av icke-småcellig typ (NSCLC)1. I cirka en tredjedel av fallen är tumören lokalt avancerad, det vill säga tumören är för utbredd för kirurgi, men utan tecken till spridning utanför thorax. Dessa patienter behandlas, om allmäntillståndet tillåter, med en kombination av strålbehandling och platinum-baserad cytostatika.

Den stråldos som ges i kurativt syfte bygger på resultaten från en randomiserad studie från 1980 där slutdoser på 40, 50 och 60 Gy jämfördes och där bäst resultat sågs hos de patienter som fick den högsta slutdosen2. Sedan dess har bildgivningstekniker och dosplaneringssystem utvecklats dramatiskt vilket har möjliggjort högre slutdoser även om stora randomiserade studier saknas som bekräftar fördelen med ytterligare doseskalering. I Sverige har praxis sedan många år varit konventionellt fraktionerad strålbehandling i 2 Gy-fraktioner till en slutdos på 66–68 Gy tillsammans med tre–fyra kurer cytostatika (oftast cisplatin/karboplatin samt vinorelbin) där två av dessa ges samtidigt med strålbehandlingen. Behandlingen är kurativt syftande men resultaten har historiskt varit ganska modesta med en femårsöverlevnad på knappt 20 procent baserat på data från Svenska lungcancerregistret3.

INGÅR I STANDARDBEHANDLING
Under det senaste decenniet har immunterapin slagit igenom vid NSCLC och PD-1-hämmaren durvalumab ingår sedan nästan tre år tillbaka i standardbehandlingen vid PD-L1-positiv NSCLC som behandlats med radiokemoterapi och inte progredierat under denna behandling. Behandlingen ges adjuvant i ett år efter radiokemoterapi och har i registreringstudien ökat medianvärdet för progressionsfri överlevnad (PFS) från 5,6 till 17,2 månader och totalöverlevnaden vid fyra år från 36 till 50 procent4.

Radiokemoterapi vid NSCLC innebär en risk för strålrelaterade biverkningar, där den så kallade strålpneumoniten (Figur 1) är den allvarligaste och kan komma flera månader efter avslutad strålbehandling, i vissa fall med dödlig utgång. Tillståndet debuterar oftast tre–sex veckor efter avslutad strålbehandling, med symtom i form av hosta, feber och dyspné. Pneumoniten graderas enligt CTC-AE från 1–5 där grad 1 innebär asymptomatisk pneumonit med enbart radiologiska fynd, grad 2 innebär symptomatisk pneumonit som kräver behandling, grad 3 innebär svåra symptom och behov av sjukhusinläggning, grad 4 innebär livshotande symptom och grad 5 innebär dödsfall.

Strålpneumonit behandlas i första hand med steroider där dosen beror på pneumonitens allvarlighetsgrad. Behandlingen pågår vanligen i två-tre månader med gradvis nedtrappning av kortisondosen. Vid allvarligare pneumoniter krävs ofta högre doser intravenöst kortison, syrgasbehandling och ibland även respiratorvård. Vid behov ges
även antibiotika då samtidig bakteriell infektion förekommer. Med tanke på att steroidbehandlingen oftast blir relativt långvarig med höga doser brukar även profylax mot
pneumocystisinfektion övervägas.

Läs hela artikeln

ALLT VAD I VILJEN ATT MÄNNISKORNA SKOLA GÖRA EDER

I Jesu Bergspredikans (Matt. 5–7) sista del ges den så kallade Gyllene regeln: ”Allt vad ni vill att människorna skall göra er, det skall ni också göra dem” (Matt. 7:12). Det är dock en grundläggande etisk princip som återfinns inom många religioner samt filosofiska och etiska läror. Den äldsta nedtecknade varianten lär härstamma från Konfusius, cirka 500 år före Kristus: ”Gör intet mot andra vad du inte vill att de skall göra mot dig” (Analekterna 15:23). Motsvarande tänkande återfinns i alla de stora religionerna.

Immanuel Kant (1724–1804) uttryckte det i Kaliningrad som ”Handla endast efter den maxim om vilken du samtidigt kan vilja att den upphöjdes till allmän lag.”Principen har haft mycket stort inflytande på moralfilosofin efter Kant, men har också utsatts för kritik. Enligt Kant räcker det inte med att handlingen står i överensstämmelse med plikterna. Dessutom måste den vara motiverad av pliktkänsla för att vara moraliskt riktig. Inom sjukvården har vi oftast inte mycket tid för att diskutera moralfilosofi, men om vi gör det drar vi ofta till med Jesu gyllene regel eller Kants kategoriska imperativ. Det är enkla, klara regler som är lätta att förstå och sympatisera med, inte minst eftersom de utgår från den egna personens preferenser och således inte kräver någon argumentation gentemot det egna jaget. Vid närmare eftertanke kan emellertid detta också vara en svaghet eftersom de flesta av oss idag snarare anger att vi ska handla enligt den personcentrerade vårdens principer.

PERSONCENTRERAD VÅRD
Uttrycket ”personcentrerad vård” kommer från början som en reaktion på 1990-talets önskan om effektivitet genom storskalighet och industriellt tänkande inom sjukvården. Organisationen – som självfallet skulle vara för de sjukas bästa, men då snarare för de samlade sjukas bästa och inte nödvändigtvis den enskilde sjukes bästa – blev då vägledande och ännu idag talar man om ”flöden” av patienter när man organiserar sjukvård med förhoppningen att majoriteten av de sjuka ska kunna pressas in i vårdprogram och sjukvårdsrutiner.

Personcentrerad vård är idag ett internationellt erkänt begrepp som kan och bör tillämpas brett och inom många discipliner som har med människors vård och omsorg att göra. Samtidigt ska ett varningens finger höjas för att den blivit alltför brett definierad i vissa sammanhang respektive att den ibland omdefinierats nästan sekteristiskt till att betyda något som en liten yrkesgrupp eller vårdplanerare tycker är rätt. Den tveklöst goda klangen av begreppet ”personcentrerad vård” används då för att legitimera även mer begränsade och kanske tveksamma tillämpningar.

Kärnan i begreppet måste emellertid vara att diagnostiken och behandlingen av en sjukdom eller ett symtom måste utgå från patienten och inte från sjukvårdsorganisationen. Det innebär att den sjuke (”patienten”) då först och främst ses som en person med unika behov, erfarenheter och mänskliga resurser. En patient får således inte objektifieras till en sjuk kropp, ett symtom eller en diagnos. I vården och litteraturen används begreppen patientcentrerad, patientfokuserad och även klientcentrerad för att betona att vården dessutom ska planeras i samförstånd med patienten eller ”personen med ohälsa” samt att vårdrelationen ska bygga på partnerskap mellan vårdare och patient. Personcentrerad vård innebär därigenom en övergång från en modell där patienten är den passiva mottagaren av en medicinsk åtgärd, och där fokus för många vårdyrken är på patientens behov i stället för på resurser, till en modell där en överenskommelse görs med patienten, och ofta i samarbete med anhöriga, som aktivt deltagande i planering och genomförande av den egna vården (både i sluten- och öppenvård samt akut och palliativ vård) och rehabiliteringen. Delaktighet är en grundläggande aspekt i personcentrerad vård och innebär
bland annat att det finns utrymme för den vårdsökande att uttrycka frågor och eventuell oro.

För den som länge arbetat inom sjukvård är det då lätt att inse svårigheterna att överföra dessa teorier till ett praktiskt förhållningssätt där läkaren, sjuksköterskan och andra medicinskt utbildade har oerhört mycket större medicinska kunskaper och erfarenheter än den sjuke (och dess anhörige), vilket gör att möjligheterna till överenskommelser inte sker på jämbördiga villkor. Riskerna är därför stora att delaktigheten bara blir en chimär, i synnerhet som det finns ett värde i att patienten faktiskt upplever att exempelvis läkaren har en stor kunskap som patienten vill dra nytta av.

Läs hela artikeln

Mycket kroppsfett ökar risk för cancer i matsmältningsorganen

Fetma ökar risken för cancer i matsmältningsorganen och det är mängden kroppsfett snarare än personens storlek som är den främsta fetmarelaterade riskfaktorn för dessa cancertyper. Det visar en ny studie som publiceras i tidskriften PLOS Medicine av forskare vid universitetet i Cambridge och Karolinska Institutet. Här beskriver docent Susanna C. Larsson kunskapsläget på det högintressanta området.

Fetma är en global epidemi.1 År 2020 uppgav 52 procent av Sveriges befolkning över 15 år övervikt (BMI 25- 29,9 kg/m2) eller fetma (BMI ≥30 kg/m2).2 Observationsstudier har visat att övervikt och fetma är förenat med ökad risk för många sjukdomar, bland annat typ 2-diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och cancer, med tydligast samband för cancer i matsmältningsorganen, livmoder, äggstockar och njurar.1, 3, 4 En begränsning med observationsstudier på kopplingen mellan BMI och sjukdomar är att dessa studier inte kan fastställa orsakssamband (kausalitet) på grund av att det inte går att utesluta att sambanden drivs av förväxlingsfaktorer. BMI är till exempel kopplat till utbildningsnivå2 samt sämre kostvanor och fysisk inaktivitet som påverkar risken att drabbas av sjukdomar, inklusive cancer.3

Huvudsyftet med denna studie var att använda den epidemiologiska analysmetoden mendelsk randomisering för att undersöka för vilka cancerformer det finns ett orsakssamband mellan BMI och cancerrisk.5 Eftersom BMI inte tar hänsyn till hur stor andel av kroppsmassan som består av fett respektive fettfri kroppsmassa (kroppsvatten, ben, muskler och organ) undersöktes även orsakssamband mellan fettmassa och fettfri kroppsmassa och cancerrisk. Slutligen studerades orsakssamband mellan kroppslängd och cancerrisk då tidigare observationsstudier har visat att långa individer har ökad risk för cancer.3

METOD – STUDIEDESIGN
Denna studie använde den epidemiologiska analysmetoden mendelsk randomisering för att undersöka orsakssamband mellan kroppsstorlek och kroppsfett och cancerrisk. I en mendelsk randomiseringsanalys används genvarianter som påverkar nivåerna av en eventuell riskfaktor eller benägenheten att vara exponerad för riskfaktorn (till exempel benägenhet att ha högt BMI) som objektiva markörer för riskfaktorn. 6, 7 Personer med många genvariationer som leder till högre BMI väger i snitt mer än personer med få sådana genvariationer. Eftersom genvarianter fördelas slumpmässigt när de förs vidare från föräldrar till barn finns det oftast ingen koppling mellan genetisk benägenhet att ha ett högt BMI och att ha dåliga kostvanor eller att vara fysiskt inaktiv. En mendelsk randomiseringsstudie liknar således en randomiserad kontrollerad studie där andra riskfaktorer fördelas lika mellan grupperna när deltagarna slumpmässigt tilldelas olika behandlingsmetoder (figur 1). Därmed minimeras effekten av förväxlingsfaktorer.

Mendelsk randomisering undviker även omvänd kausalitet som kan vara ett problem i studier på kroppsvikt och cancerrisk då kroppsvikten vanligtvis påverkas av förekomsten av cancer eller av cancerbehandlingen.

Läs hela artikeln

Världens första fotonräknande datortomograf baserad på kiselteknik

Svensk innovativ teknik från Kungliga Tekniska Högskolan testas i en klinisk forskningsmiljö på Bioclinicum, Karolinska Universitetssjukhuset. Bättre bildkvalité och lägre strålningsdos kan förbättra diagnostiken på en rad områden, bland annat för cancer och hjärt- kärlsjukdomar.

 

Studiedeltagare i spektral c.
Fotograf: Sanne Jonsson

Fotonräknande datortomografer kan, till skillnad från vanliga datortomografer, mäta energin för varje röntgenstråle i hela spektrumet av strålning. Det ökar kontrasten i bilden och gör att man kan ta bort det så kallade elektroniska bruset, vilket gör det möjligt att särskilja vävnader på ett bättre sätt och minska strålningsdosen.

Datortomografens detektor som räknar fotonerna är unik och har tagits fram av Mats Danielsson, professor vid KTH. Till skillnad från andra detektorer är den gjord av kisel vilket är det renaste materialet och den bästa lösningen för datortomografer i klinisk miljö.

Staffan Holmin, professor vid Karolinska Institutet och överläkare vid ME Neuroradiologi på Karolinska Universitetssjukhuset, leder den kliniska prövning som ska testa och optimera tekniken.
– Vi genomför nu en pilotstudie och är först i världen med att testa den här tekniken, vilket vi är väldigt stolta över. Det känns bra att vi är utvalda. Den internationella konkurrensen från de bästa universiteten är hård och många var intresserade av att genomföra studien, förklarar Staffan.

Tekniken har ett mycket brett användningsområde där flera olika organsystem kan avbildas. I studien jämförs bilderna från studiedeltagarnas undersökningar med bilder som tagits med vanliga datortomografer. Studien ger även ett större bildmaterial som används till vidare bildbehandlingsoptimering.

– Efter pilotstudien följer fler kliniska prövningar med större antal deltagare och ytterligare optimering av bildkvalitén innan tekniken kan införas i vården, säger Staffan.

Projektet är ett resultat av nära samarbeten mellan hälso- och sjukvården, akademi och näringsliv. Det tvärvetenskapliga centrumet MedTechLabs som finansieras av Region Stockholm, Karolinska Institutet och Kungliga Tekniska Högskolan, har spelat en särskilt viktig roll.