NT–rådets rekommendation till regionerna är:
• att någon av nedanstående behandlingar bör användas
o Keytruda i kombination med kemoterapi vid lokalt recidiverande inoperabel eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer hos vuxna vars tumörer uttrycker PD–L1 ≥10 enligt metoden CPS och som inte tidigare behandlats med kemoterapi för metastaserad sjukdom.
o Tecentriq i kombination med nab–paklitaxel vid icke–resekterbar lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer med tumörer som har ett PD–L1–uttryck ≥1 % och som inte tidigare fått behandling med kemoterapi för metastaserad sjukdom.
Keytruda och Tecentriq vid trippelnegativ bröstcancer
Keytruda, Libtayo, Opdivo och Tecentriq för behandling av icke-småcellig lungcancer i första linjen
NT–rådets rekommendation till regionerna är:
• att immunterapi bör erbjudas i första linjen till vuxna patienter med metastaserad icke småcellig lungcancer som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
Något av nedanstående alternativ används beroende på klinisk situation:
o Libtayo eller Keytruda som monoterapi till patienter vars tumörer uttrycker PD–L1 i ≥50 % av tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥50 %). I valet mellan Libtayo och Keytruda ska Libtayo väljas i första hand motiverat av lägre pris.
o Keytruda i kombination med platinabaserad kemoterapi och pemetrexed vid icke–skivepiteltyp.*
o Keytruda i kombination med karboplatin och antingen paklitaxel eller nab–paklitaxel vid skivepiteltyp.*
o Tecentriq i kombination med nab–paklitaxel och karboplatin vid icke–skivepiteltyp.
o Tecentriq i kombination med bevacizumab, paklitaxel och karboplatin vid icke–skivepiteltyp.
o Opdivo i kombination med Yervoy tillsammans med två cykler platinum–dubblett kemoterapi.
*För patienter med NSCLC och ett PDL1–uttryck ≥ 50 % är det för närvarande oklart om det föreligger någon
ytterligare tilläggseffekt av kombinationen jämfört med Keytruda i monoterapi, varför monoterapi kvarstår som ett
alternativ för denna grupp.
Genexpressionsanalys inför beslut om adjuvant behandling av bröstcancer
NT-rådet har under en försöksverksamhet yttrat sig gällande medicintekniska produkter och metoder som utvärderats inom ramen för TLV:s medicinteknikuppdrag. Rekommendationerna har getts på samma grundval som för läkemedel och i dialog med nationella programråd och vårdprogramgrupper. Från och med mars 2020 har MTP-rådet tagit över yttranden om nya medicintekniska produkter.
Genexpressionsanalys inför beslut om adjuvant behandling av bröstcancer
MTP–rådet uppdrog till TLV att genomföra hälsoekonomiska utvärderingar av fyra produkter inom produktgruppen prognostiska plattformar inom bröstcancer i september 2020. Avgränsningen för utvärderingen var kvinnor som är över 50 år med nodnegativ, ER–positiv, HER2–negativ bröstcancer av tumörgrad 2 och Ki–67–analys där det kvarstår osäkerhet kring tumörens riskkategorisering inför beslut om att ge eller att avstå adjuvant behandling.
De fyra identifierade produkter som ingick i beställningen var: MammaPrint (Agendia), Oncotype DX (Exact Sciences), PAM50/Prosigna (Veracyte) och EndoPredict (Myriad Genetics). Företaget Myriad Genetics avböjde att medverka med produkten EndoPredict i utvärderingen. Avseende produkten MammaPrint kan MTP–rådet i dagsläget inte uttala sig om produkten p.g.a. otillräckliga underlag i relation till ställd fråga.
Rekommendation och sammanvägd bedömning MTP–rådets sammanfattande rekommendation till regionerna är:
• att Prosigna kan användas inför beslut om adjuvant cytostatikabehandling av kvinnor med bröstcancer när osäkerhet om nyttan med behandling föreligger.
• att Oncotype kan användas inför beslut om adjuvant cytostatikabehandling av kvinnor med bröstcancer när osäkerhet om nyttan med behandling föreligger under förutsättning att hantering av personuppgifter kan ske i enlighet med gällande svensk och EU–lagstiftning (se nedan).
• att för närvarande avstå användning av produkten EndoPredict och produkten MammaPrint på grund av avsaknad av efterfrågat underlag.
Nya rön om sambandet mellan genredigering med CRISPR och muterade cancerceller
Illustration av gensaxen CRISPR-Cas9. Illustration: NIH.
Ett protein som skyddar celler mot DNA-skador, p53, aktiveras vid genredigering med CRISPR. Det leder till att celler med muterat p53 får överlevnadsfördel vilket kan leda till cancer. Nu har forskare vid Karolinska Institutet hittat nya samband mellan CRISPR, p53 och andra cancergener, som eventuellt kan förhindra ansamlingen av muterade celler men samtidigt bevara gensaxens effektivitet. Studien som publicerats i Cancer Research kan bidra till att utveckla framtidens precisionsmedicin.
Det finns stora förhoppningar om att genredigering med CRISPR-metodiken, gensaxen, kommer att spela en viktig roll i framtidens precisionsmedicin. Men för att metoden ska få kliniskt genomslag finns det några utmaningar som återstår att lösa.
En av dessa utmaningar är kopplat till hur celler beter sig när de utsätts för DNA-skador, som genredigering med CRISPR på ett kontrollerat sätt skapar. När celler skadas aktiveras proteinet p53, som fungerar som cellens “första hjälpen” vid skador på DNA.
Det är känt sedan tidigare att gensaxen är mindre effektiv när proteinet p53 är aktivt. Samtidigt innebär brist på p53 att celler kan börjar växa okontrollerbart och omvandlas till cancerceller. I mer än hälften av alla cancertumörer är genen för p53 muterad och skyddar därmed inte mot okontrollerad celldelning. Därför är det viktigt att undvika anrikning, ansamling, av sådana muterade celler.
Kortvarig p53-hämning möjlig strategi
Nu har forskare vid Karolinska Institutet visat att celler med inaktiverande mutationer i p53-genen får en överlevnadsfördel när de utsätts för CRISPR och kan därmed ansamlas i en blandad cellpopulation.
Forskarna identifierade även ett nätverk av kopplade cancergener med mutationer som har en liknande effekt som vid mutationer i p53. De kunde dessutom visa att kortvarig hämning av p53 var en möjlig farmakologisk strategi för att förhindra anrikningen även av sådana celler.
Long Jiang. Foto: Erik Holmgren.
– Det kan verka motsägelsefullt att hämma p53 i CRISPR-sammanhang. Det finns dock litteratur som stödjer att det kan göra CRISPR mer effektivt. I vår studie visar vi att detta också kan motverka anrikningen av celler med mutationer i p53 och kopplade gener, säger studiens försteförfattare Long Jiang, doktorand vid institutionen för medicin, Solna vid Karolinska Institutet.
Forskningen skulle kunna bidra till framtida implementering av klinisk CRISPR-användning genom att identifiera ett nätverk av möjliga muterade gener, kandidatgener, som bör kontrolleras noga när celler utsätts för CRISPR. En annan möjlig slutsats av resultaten är att kortvarig p53-hämning skulle kunna vara en strategi för att minska anrikningen av muterade celler.
Utveckling av säkrare guide-RNA
Forskarna har också studerat DNA-skaderesponsen som en möjlig markör vid utvecklingen av mer exakta guide-RNA-sekvenser, som används för att visa CRISPR var en DNA-sekvens ska ändras.
Fredrik Wermeling. Foto: Erik Holmgren
– Vi tror att uppreglering av gener som är involverade vid DNA-skador kan vara en känslig markör för hur mycket ospecifik (”off-target”) aktivitet ett guide-RNA har, och därmed hjälpa till att selektera fram ”säkrare” guide-RNAn, säger studiens sisteförfattare Fredrik Wermeling, forskare vid institutionen för medicin, Solna vid Karolinska Institutet.
Studien är huvudsakligen baserad på CRISPR och CRISPR-screenförsök i isolerade celler, samt analys av databasen DepMap.
Nästa steg i forskningen är att förstå hur relevanta de beskrivna mekanismerna är.
– I cellkulturer ser vi en snabb och stark anrikning av celler med mutationer i p53 när vi utsätter cellerna för CRISPR. Detta är dock förutsatt att celler med mutationer finns där från början. Vi kan alltså påvisa att mekanismen existerar och faktorer som påverkar den, men vet i nuläget inte till vilken nivå detta är ett reellt problem och det vill vi utforska vidare i mer kliniknära prover, säger Fredrik Wermeling.
Forskningen genomfördes i samarbete med David P. Lanes grupp (MTC) och finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Karolinska Institutet, Magnus Bergvalls stiftelse, China Scholarship Council, och Nanyang Technological University–Karolinska Institutet Joint PhD Program (VSI).
Publikation
“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome: implications for CRISPR-based therapies”, Long Jiang, Katrine Ingelshed, Yunbing Shen, Sanjaykumar V. Boddul, Vaishnavi Srinivasan Iyer, Zsolt Kasza, Saikiran Sedimbi, David P. Lane, och Fredrik Wermeling. Cancer Research, 18 november 2021, doi:10.1158/0008-5472.CAN-21-1692.
Nya analyser av två covid-19-studier i fas 3 med AZD7442 visar effekt i högriskgrupp
Astra Zeneca visar i nya analyser av två covid-19-studier i fas 3 med läkemedelskandidaten AZD7442 på en stabil effektivitet och långsiktig prevention av covid-19. En sex månaders uppföljning av en preventionsstudie med AZD7442visar på 83 procent minskad risk för symtom av covid-19 utan någon allvarlig sjukdom eller dödsfall.
En behandlingsstudie påvisar en 88 procents minskad risk för allvarlig covid-19 eller dödsfall vid behandling av med AZD7442 inom tre dagar från symtom på sjukdom.
De två studierna Provent och Tackle omfattar en högriskgrupp för covid-19 i fas 3.
Ungefär 2 procent av alla människor bedöms ha en ökad risk för ett otillräckligt svar på ett covid-19-vaccin. Det omfattar bland annat personer med blodcancer eller andra cancerformer och som behandlas med kemoterapi eller patienter som behandlas med immunosupprimerande läkemedel.
