Ingela - Onkologi i Sverige

Upptäckt avslöjar hur celler svarar på varandras signaler

Samma budskap kan uppfattas olika av olika individer – även bland celler. Det visar en studie av forskare vid Linköpings universitet som undersökt kommunikation mellan celler genom Wnt-signalvägen, som spelar en avgörande roll i både embryoutveckling och cancer. Fynden är överraskande i ljuset av den rådande uppfattningen om hur Wnt-signalering fungerar.

Pierfrancesco Pagella och Claudio Cantù vid Linköpings universitet. Foto: John Karlsson/Linköpings universitet.

Cellerna i kroppen kommunicerar hela tiden med varandra. Trots att cellkommunikationen är avgörande för allt som händer i våra kroppar, har celler få sätt att kommunicera med varandra. En av dessa mekanismer är Wnt-signalering. Wnt-signalvägen upptäcktes på 1980-talet genom att den bidrar till utveckling av vissa cancerformer.

Det visade sig snart att Wnt-signalering också har en grundläggande funktion i embryoutveckling hos en mängd organismer, från bananfluga till människa.

– I början av livet är Wnt-signalering livsviktigt för att forma kroppen på rätt sätt, samtidigt som felreglering av denna kommunikation celler emellan kan leda till cancer. En nyckelfråga vi strävar efter att besvara är om detta kommunikationssätt fungerar på liknande sätt i dessa två distinkta faser, säger Pierfrancesco Pagella, postdoktor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.

Det har länge varit känt att när en cell skickar Wnt-signaler till en annan cell förändrar den mottagande cellen sitt beteende. Det sker genom att vissa gener i arvsmassan slås på medan andra stängs av. Det har länge ansetts att Wnt-meddelandet alltid aktiverar samma grupper av gener, som därför kallats ”Wnt-målgener”. Men den aktuella studien, som publiceras i tidskriften Cell Systems, ställer den uppfattningen på ända. Forskargruppen, som leds av Claudio Cantù, visar nämligen att samma signal kan ha radikalt olika effekter beroende på hur länge den pågår. I sina experiment såg forskarna att när samma signal ges till en specifik celltyp, som embryonala stamceller, varierar effekterna avsevärt beroende på signalens varaktighet.

– Cellen tolkar signalen olika beroende på om signalen pågår i 90 minuter, fyra timmar eller tre dagar. Det är inte bara en fråga om att förlänga samma budskap, säger Pierfrancesco Pagella.

En central fråga inom forskning om utvecklingsbiologi har länge varit: alla celler innehåller samma arvsmassa, så hur vet en cell vilka av arvsmassans alla instruktioner som den ska använda för få sin rätta identitet?

– Jag tror att vår upptäckt har avslöjat en ny typ av cellbeteende kopplat till användningen av ”instruktionsboken” som arvsmassan utgör. Vissa celler använder verkligen informationen för att ändra sin identitet, medan andra väljer att inte använda den för det ändamålet. Vår studie avslöjar hur detta fungerar vid Wnt-signalering. Såvitt vi vet är detta ett nytt fenomen som inte har upptäckts tidigare, säger Claudio Cantù, biträdande professor.

Forskarna har nämligen också upptäckt att det inte bara handlar om meddelandet, utan även om den mottagande cellens identitet. När exakt samma signal ges till två olika celltyper, skiljer deras omedelbara svar sig åt. Forskarna liknar det vid kommunikation människor emellan, där samma budskap kan uppfattas olika av olika individer.

Forskarna tror att cellernas tidigare erfarenheter är anledningen till att de reagerar så olika på samma Wnt-signalering. Den ena celltypen som forskarna har utsatt för Wnt-signalering är embryonala, omogna stamceller. De är de yngsta cellerna och kan vidareutvecklas till alla olika specialiserade celltyper som finns i en organism. När stamcellerna i forskarnas experiment tog emot Wnt-signalering ändrades deras identitet till att mer likna en specialiserad celltyp – forskarna kallar detta beteende ”plastiskt”.

Forskarteamet undersökte också hur specialiserade celltyper reagerar på samma signalering. Trots att de tog emot samma signal förändrades dessa celler bara tillfälligt, för att så småningom återgå till sitt ursprungliga tillstånd – ett oväntat beteende som forskarteamet vid Linköpings universitet kallar ”elastiskt”.

Forskarna spekulerar i att denna andra typ av ”elastiskt” beteende kan bidra till cancercellers aggressivitet. De nya insikterna om fenomenet kan komma att användas till att utveckla nya behandlingsstrategier för att påverka cancercellers reaktion på Wnt-signalering. Kunskapen kan också lägga grunden för upptäckter av exakt vilka gener som är mål för signalen i olika situationer.

Forskningen har finansierats med stöd av Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse genom Wallenberg centrum för molekylär medicin i Linköping.

Omprogrammerade cancerceller tränar upp immunförsvaret mot cancer

Genom att omprogrammera cancerceller till immunförsvarets dendritceller, utvecklar forskare vid Lunds universitet ett nytt behandlingskoncept mot cancer. I ett internationellt samarbete har konceptet framgångsrikt testats på celler från sju olika cancerformer och verifierats i möss. Resultaten publiceras i Science Immunology.

Filipe Pereira, professor i molekylärmedicin vid Lunds universitet. Foto. Tove Smeds.

Det handlar om att med rätt medel ”tvinga” cancerceller att utvecklas till celler som ingår i immunförsvaret. Med hjälp av tre molekyler, så kallade transkriptionsfaktorer, som tillsätts vid samma tidpunkt, kan forskarna på nio dagar omvandla cancerceller till dendritiska celler. Dessa celler agerar som underrättelseagenter och patrullerar kroppen i jakt på efter främmande ämnen. När de dentritiska cellerna upptäcker antigen från ett främmande ämne, visar de upp dessa för T-cellerna som aktiveras för att bekämpa det kroppsfrämmande ämnet.

– Cancerceller har en förmåga att utveckla mekanismer för att undgå upptäckt av immunförsvaret. Vår strategi är att göra cancercellerna mer synliga, genom att omprogrammera dem till celler som orkestrerar immunresponsen, säger Filipe Pereira, professor i molekylärmedicin vid Lunds universitet, som lett arbetet med studien.

Förlorade förmågan att utvecklas till tumörer

Forskargruppen har tidigare visat hur man kan omprogrammera celler från möss och mänskliga friska vävnadsceller, till dendritiska celler. Nu har man tagit konceptet ett steg vidare och omprogrammerat cancerceller från möss, från humana cellinjer och från 31 olika patienter (med bland annat glioblastom, melanom, tonsillcancer, tungcancer, pankreascancer, bröstcancer, lungcancer) till dendritiska celler. I samtliga fall fungerade det. De omprogrammerade cancercellerna blev dendritiska celler med förmåga att presentera tumörantigen och förlorade sin förmåga att utvecklas till tumörer.

Men skulle konceptet fungera i en levande organism? För att undersöka detta använde sig forskarna av möss. De isolerade cancerceller från tumörer hos mössen, programmerade om dessa i labbet till dendritiska celler och injicerade dem sedan tillbaka till tumörerna i mössen.

– Mössens immunförsvar aktiverades när de omprogrammerade cellerna visade upp antigen från tumören. Detta är första gången någon visar att cancerceller kan omprogrammeras till dendritiska celler som effektivt kan visa upp antigen från tumörer och därigenom träna upp immunsystemet mot cancer. Det leder till att tumörens storlek minskar och överlevnaden hos möss med cancer ökar, säger Filipe Pereira.

Siktar mot ny genterapi mot cancer

Forskarna kombinerade konceptet med andra behandlingar mot cancer, bland annat så kallade immuncheckpointhämmare.

– Resultaten var häpnadsväckande, cancern gick tillbaka helt hos 20 procent av mössen. Detta ger stöd för en ny genterapi mot cancer. Vi ser framför oss en behandling där man injicerar de tre molekylerna, transkriptionsfaktorerna, i tumörerna som en genterapi. På så vis kommer tumörceller omprogrammeras inuti den solida tumören till att trigga immunsystemet – vilket leder till en kontroll av cancertillväxten och till ökad överlevnad, säger Filipe Pereira.

Fler studier behövs innan konceptet kan prövas kliniskt.

– Nästa steg är att undersöka om själva omprogrammering av cancercellerna till dendritiska celler kan göras direkt inuti tumören, och på så vis hoppa över steget då man omprogrammerar cellerna i labbet. Vi behöver också ta reda på vilket som är bästa sättet att leverera genterapin till tumören, om det ska ske med hjälp av virala vektorer eller på annat sätt, till exempel med hjälp av RNA, likt covidvaccinerna, säger Filipe Pereira.

Publikation
Restoring tumor immunogenicity with dendritic cell reprogramming. Science Immunology, 7 juli 2023, DOI: 10.1126/sciimmunol.add4817

KI och Karolinska Universitetssjukhuset stärker satsningen på avancerade terapier

Karolinska Universitetssjukhusets direktör Björn Zoëga och Karolinska Institutets rektor Annika Östman Wernerson har undertecknat ett avtal om att etablera ett nytt gemensamt centrum för avancerade cell-, gen-, och vävnadsterapier.

Den här typen av behandlingar går internationellt ofta under beteckningen ”Advanced Therapy Medicinal Products” (ATMP). Det nya centret, som har verksamhet både i Huddinge/Flemingsberg och i Solna, får namnet Karolinska ATMP-centrum.

De stora framstegen inom forskningen och utvecklingen av avancerade läkemedel på ATMP-området har potential att behandla och bota sjukdomar på ett sätt som inte varit möjligt med traditionella läkemedel och behandlingar.

– Redan i dag ser vi exempel på att genterapi drastiskt förbättrar överlevnaden för patienter som drabbats av vissa cancerformer. Framstegen inom ATMP och annan precisionsmedicin kommer att förändra hur sjukvården bedrivs. Vi måste öka tempot i att införa de nya behandlingarna, för att kunna bota fler men också för att göra samhällsekonomiska vinster, säger Björn Zoëga, sjukhusdirektör för Karolinska Universitetssjukhuset.

Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset är tillsammans bland de ledande inom forskning om, tillverkning av och behandling med ATMP i Europa. Samarbetet kring cell- och genterapier har en lång tradition och redan 1975 grundades enheten för Cellterapi och allogen stamcellstransplantation (CAST). CAST är JACIE-ackrediterat och framställer bland annat de celler som patienter som drabbats av leukemi behöver efter strålbehandling. Vid CAST utfördes Sveriges första standardbehandling med CAR-T-celler år 2019. Idag erbjuder CAST ett flertal ATMP-läkemedel inom standardbehandling och till kliniska prövningar.

GMP-enheten Vecura vid Karolinska Centrum för Cellterapi (KCC) i Huddinge, som idag består av 13 renrum, producerade 1997 Sveriges första genterapiläkemedel för klinisk prövning samt 2014 de första CAR-T-cellerna som gick till klinisk prövning i Europa. Ytterligare en GMP-facilitet med särskild fokus på immunterapi finns vid Karolinska Comprehensive Cancer Center (KCCC) i Solna. År 2019 invigdes Nordens första pre-GMP-enhet vid Karolinska Institutet Campus Flemingsberg, med fem renrum. Pre-GMP-enheten är en viktig brygga mellan forskningslaboratorier och Vecura och har haft en avgörande betydelse för utvecklingen av två terapeutiska produkter som idag genomgår klinisk prövning.

– Det paradigmskifte som äger rum inom hälso- och sjukvården i dag handlar om att medicinsk forskning hittar lösningar i vården med hjälp av nya teknologiska landvinningar. Etableringen av Karolinska ATMP-centrum syftar till just detta – genom att stärka samverkan mellan forskning och klinik ska vi snabba upp tillämpningen av forskning för implementering av nya gen-, cell- och vävnadsterapier som hjälper den enskilda patienten, säger Karolinska Institutets rektor Annika Östman Wernerson.

– Tillsammans med våra partners i näringslivet, andra regioner och universitet runt om i världen kan Karolinska ATMP-centrum ge viktiga bidrag till utvecklingen av nya ATMP-terapier, avslutar Karolinska Institutets rektor Annika Östman Wernerson.

Karolinska ATMP-centrum kommer att finansieras till lika delar av Karolinska Universitetssjukhuset och Karolinska Institutet. Centret kommer att samla utvecklingen av cell-, gen- och vävnadsterapi i en organisation och delta i nationella och internationella samarbeten. Detta kommer att utgöra en viktig grund för att stärka samarbetet med närliggande regioner och läkemedelsföretag.

Bärbar läkemedelspump ger cancersjuka frihet att leva

För den som drabbas av cancersjukdomen akut myeloisk leukemi, förändras livet i ett slag. Vardagen byts plötsligt mot ett liv inneliggande på sjukhus med tunga mediciner. Med hjälp av en bärbar pump kan den som är sjuk numera istället vara hemma under den intensiva behandlingen.

Isabella Martinsen är en av de patienter som kunnat vara hemma en stor del av behandlingstiden, tack vare en bärbar medicinpump. Foto: Erik Leo.

– Jag har haft cancer två gånger, bröstcancer 2015, då jag fick cytostatika på sjukhuset. I november förra året fick jag AML, akut myeloisk leukemi, säger Isabella Martinsen.

Hon är en av de patienter som har kunnat vara hemma stora delar av tiden under den intensiva behandlingen, tack vare en bärbar pump som gett henne cytostatika och antibiotika intravenöst.

Idag är Isabella Martinsen i rehabilitering och kan titta tillbaka på vårdtiden, där pumpen varit en viktig arbetskamrat.

– För mig har det inneburit oerhört mycket att kunna vara hemma, i min säng. Eller sätta mig i bilen med den här lilla pumpen, säger Isabella Martinsen.

Även för närstående är det ofta viktigt att få behålla den som är sjuk i vardagslivet.

– Min man tyckte att det var jätteskönt att jag var hemma. Han hade en roll – han såg när jag inte mådde bra och vi kunde vara tillsammans, säger Isabella Martinsen.

Pumpen är liten och relativt lätt, en rektangulär, grå låda, stor som två mobiltelefoner ungefär, med display och uttag för slangar. Den bärs enkelt omkring i en axelremsväska eller ryggsäck.

Många vårddygn

Innan hematologimottagningen började arbeta med pumparna, fick patienterna sin behandling inneliggande på sjukhuset. En behandlingsomgång löpte då under fem dygn och varje patient behöver mellan tre och fyra omgångar med tre veckors mellanrum. Mellan behandlingarna har patienterna vanligtvis varit inneliggande för antibiotikabehandling i flera dagar.

Att sjukhuset har börjat med hemmabehandling med pump har lett till att många patienter kunnat flyttas över från slutenvården, där den som är sjuk alltså behandlas inneliggande på sjukhuset, till öppenvården, där man kommer till sjukhuset för kontroller och vissa behandlingar, men bor hemma. Detta har förstås frigjort vårdplatser.

Många överväldigade

Den som drabbas av akut leukemi läggs direkt in i slutenvården för behandling. Den första omgången av cytostatika ges för det mesta alltid på sjukhuset, men även denna via bärbar pump. Under första behandlingen får den som är sjuk information om möjligheten att få den fortsatta behandlingen via pump hemma.

Reaktionerna brukar bli lite olika.

– Vissa är väldigt överväldigade och känner sig inte redo. Andra är redo direkt, säger Cecilia de Carvalho, specialistsjuksköterska.

En del känner sig trygga på sjukhuset och kan först inte tänka sig att få behandlingen via pump hemma.

– Men när vi fått patienten att känna sig lite mer trygg, så blir övergången bra ändå, säger Cecilia de Carvalho.

Den som hellre vill få alla behandlingsomgångar inneliggande på sjukhuset, får naturligtvis det.

Att den som är sjuk blir mer delaktig och aktiv i sin vård har många fördelar.

– När du blir sjuk kastas du in i vården, folk bestämmer över ditt huvud. På det här sättet är jag delaktig i beslut som tas om min kropp. Man får lära sig jättemycket. Och det jag ville var ut från sjukhuset. Jag är rätt övertygad om att jag inte hade varit lika pigg om jag inte hade fått vara hemma, säger Isabella Martinsen.

Fakta

Verksamheten hematologi och verksamhetsområde hematologi, onkologi och strålningsfysik vid Skånes universitetssjukhus Lund tilldelades i våras Region Skånes pris Diabasen för bästa förbättringsarbete: Fler patienter med akut leukemi kan vårdas hemma – arbetet prisas.
Projektet inleddes för tre år sedan och baserades på ett tidigare arbete med syfte att patienter ger sig själva cancerbehandling i sprutform i hemmet. Nu behandlas samtliga patienter med akut leukemi med hjälp av den bärbara pumpen. Även de behandlingar som ges till inneliggande patienter, ges med hjälp av pumpen, så att de lär sig att sköta den och sedan är trygga med att använda den hemma.
För att få arbetet att fungera krävs att samtliga personalkategorier är inblandade, även farmaceuter. De läkemedelsberedningar som ges via pump måste till exempel hålla i rumstemperatur under en längre tid.
Det finns flera verksamheter runt om i Skåne som arbetar med mobila läkemedelsbehandlingar: Ökad livskvalitet när svårt sjuka erbjuds avancerad läkemedelsbehandling i hemmet.

Mottagning för behandling av blod- och tumörsjukdomar öppnar i Gränbystadens köpcentrum

Akademiska sjukhuset ska öppna en mottagning för behandling av blod- och tumörsjukdomar i Gränbystaden. Det beslutade sjukhusstyrelsen.

Malin Sjöberg Högrell (L), ordförande sjukhusstyrelsen, Region Uppsala.

– Det underlättar för patienterna, som får det lättare att ta sig till mottagningen. Det finns både kollektivtrafik och goda parkeringsmöjligheter. Det innebär också att Akademiska kommer att kunna ta emot fler riks- och regionpatienter, säger Malin Sjöberg Högrell (L), ordförande för sjukhusstyrelsen.

Akademiska sjukhuset har tidigare provat att erbjuda viss cancerbehandling utanför sjukhusets lokaler. Sedan september 2022 har ett utvecklingsprojekt pågått, där patienter har kunnat få onkologiska och hematologiska behandlingar i en buss som stått parkerad utanför Lasarettet i Enköping.

– Projektet har visat att patienterna uppskattar att kunna få vård utanför sjukhusets huvudområde. Det blir enklare, känns tryggare och flera har sagt att de känner sig mindre sjuka. Därför vill vi nu gå vidare och öppna en mottagning utanför sjukhuset, säger Malin Sjöberg Högrell.

De behandlingar som kommer att flyttas till den, nya lokalen är immunterapi, antikroppsbehandlingar, enklare cytostatika, blodtappning, järninfusion, blodprovstagning och blodtransfusion. Inledningsvis rör det sig om 23-26 behandlingar per dag, för att gradvis öka till 30-35 behandlingar per dag år 2027. Flytten beräknas inte medföra några extra kostnader, utan tvärtom en viss besparing.

– Förutom att det är bättre för patienterna innebär det att medarbetarna får en bättre arbetsmiljö och att verksamheten kan effektiviseras, så att fler kan få behandling. Det här är en förändring som kommer att göra stor nytta, och är ett steg i det pågående arbetet med att flytta ut specialistvården så att den kommer närmare invånarna, säger Malin Sjöberg Högrell.

Den nya mottagningen väntas kunna starta före årsskiftet.