Så kan man öka effektiviteten i omprogrammerade immunceller
En forskargrupp vid Lunds universitet har tidigare visat att det går att programmera om mänskliga hudceller till dendritiska celler som stärker immunförsvaret. Men dessa omprogrammerade cellers effektivitet har visat sig vara mycket låg. Nu pekar nya studier på att det finns sätt att öka verkningsgraden hos cellerna med över 75 procent. Resultaten publiceras i Science Immunology.
Våra dendritiska celler (DC) är immunsystems vaktposter och de patrullerar våra kroppar efter bakterier, virus eller cancerceller. När DC hittar en främmande partikel bryter de ner den i mindre bitar – antigen – och presenterar bitarna på cellytan för immunförsvarets mördarceller. På så vis lär sig mördarcellerna vilka smittoämnen och cancerceller som de ska söka upp och döda. I flera studier har forskare undersökt olika cellterapier som använder DC för att stärka patientens eget immunsystem för att bekämpa cancer. Men cancer kan påverka de dendritiska cellerna så att de går förlorade eller blir dysfunktionella. Därför behövs nya sätt att omprogrammera andra celler till att bli immunceller, med samma kapacitet som ”naturliga” dendritiska celler.
Filipe Pereira, docent, lektor vid Lunds universitet, Fotograf: Kennet Ruona
Filipe Pereira, forskargruppsledare vid Lunds universitet, har tidigare identifierat en kombination av tre transkriptionsfaktorer (specialiserade protein) som har möjliggjort att hudceller (fibroblaster) från människor har kunnat programmerats om till dendritiska celler. Studien var den första i sitt slag och visade hur man kan använda cellomprogrammering för att generera immunceller för att bekämpa cancer. Men – till skillnad från celler hos möss – har det visat sig att effektiviteten hos mänskliga celler är mindre än en procent.
– Det är inte klargjort varför mänskliga celler är svårare att programmera om, men det verkar vara ett generellt problem som har varit ett stort hinder för att kunna överföra våra resultat till klinik. För att helt förstå processen vid omprogrammeringen använde vi därför encellsanalys – en metod för att kartlägga vävnaders sammansättning och molekylärt karakterisera celltyper och deras signalvägar, säger Filipe Pereira.
Med encellsanalysen kunde forskarna följa hudcellernas transformation till dendritiska celler, hur de tre transkriptionsfaktorerna samarbetar och hur den genetiska informationen överfördes och ”tystade” cellens ursprungliga identitet. Genom att identifiera de gener som uttrycktes, förstod de vad som begränsade omprogrammeringsprocessen i mänskliga celler.
– Eftersom de dendritiska cellerna ska trigga immunsystemet, behöver de ha inflammatoriska egenskaper. Att öka de inflammatoriska egenskaperna hos cellerna visade sig vara en viktig pusselbit för att effektiviteten skulle bli högre. Genom att förstå processen bakom omprogrammeringen, lyckades vi höja verkningsgraden till över 75 procent – en mycket hög siffra i dessa sammanhag.
Forskarna har i sina försök omprogrammerat tre olika typer av mänskliga celler: hudceller från foster, hudceller från vuxna och stamceller från benmärgen. Med det nya sättet att programmera om dem, har effektiviteten ökat drastiskt för alla typer av celler.
– Det här är väldigt positivt och öppnar upp möjligheten om att framkalla cancerimmunitet med hjälp av cellomprogrammering. Nästa steg är att är att genomföra de förbättrade omprogrammeringsexperimenten i djurmodeller, avslutar Filipe Pereira.
Publikation:
”Single cell transcriptional profiling informs efficient reprogramming of human somatic cells to cross-presenting dendritic cells”
Science Immunology 4 mars 2022, DOI: 10.1126/sciimmunol.abg5539
Studien har finansierats med medel från European Research Council (ERC) Cancerfonden, Vetenskapsrådet, NovoNordisk Fonden The Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Medicinska fakulteten vid Lunds universitet och Region Skåne.
Relaterat: 2019 tilldelades Filipe Pereira ERC Consolidator Grant om 21 miljoner kronor under fem år för att införliva två helt olika forskningsfält – cellulär omprogrammering och cancerimmunterapi – i ett projekt. Genom att förena dessa två forskningsområden vill han utveckla nya strategier för immunterapi. https://www.lu.se/artikel/21-miljoner-till-innovativ-immunterapiforskning
