Ökad överlevnad vid ögonmelanom i klinisk prövning

Ögonmelanom är en ovanlig cancerform som har en mycket hög dödlighet när den spridit sig med dottertumörer. I en studie publicerad i Nature Communications visar forskare och läkare vid Göteborgs universitet och Sahlgrenska Universitetssjukhuset att en ny kombinationsbehandling kan resultera i tumörkrympning och förlängd överlevnad i en mindre grupp av patienter med metastaserat ögonmelanom.

Ögonmelanom (uvealt melanom) är en ovanligare form av malignt melanom, som inte startar i hudens pigmentceller, utan i ögat. För melanom i huden har immunterapi med så kallade checkpointhämmare visat sig vara effektivt i många fall, men inte för ögonmelanom. Cirka 80 personer får uvealt melanom varje år i Sverige, och av dem får hälften metastaser, ofta i levern. Patienter med metastaserat uvealt melanom avlider ofta kort efter diagnos.

Klinisk prövning

Det rör sig om en fas II-prövning där 29 patienter med metastaserat ögonmelanom fick en kombination av de båda läkemedlen HDAC-hämmare och PD1-hämmare. För fyra av patienterna krympte tumörerna påtagligt och för flera bromsades sjukdomsförloppet. Tre år efter att studien startade lever några av patienterna fortfarande, vilket är ovanligt.

– Vår förhoppning var att HDAC-hämmaren skulle omprogrammera dolda cancerceller så att de blir synliga för immuncellerna och på så vis göra att immunterapin med PD1-hämmare verkar, förklarar Lars Ny, universitetslektor vid Göteborgs universitet och specialistläkare i onkologi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Resistens med genetisk förklaring

– På det stora hela uppfylls våra förväntningar i den kliniska prövningen, även om inte heller detta verkar vara en botande behandling. För att ta reda på varför patienter svarade så olika bra har vi gått vidare med genetiska analyser, som visar att behandlingen fungerade bättre mot de tumörer där genen BAP1 var aktiv och intakt. Genen är ofta inaktiverad i metastaser, men kopplas alltså nu till ett bättre svar på immunterapi, säger Jonas Nilsson, professor vid Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, verksam vid både Sahlgrenska center för cancerforskning och Harry Perkins Institute of Medical Research, Perth, Australien.

Forskargruppen fortsätter nu undersöka varför förlust av genen BAP1 ger resistens mot immunterapi och vilka förändringar i blodkomponenter som ytterligare kan förutspå bättre överlevnad efter immunterapi hos ögonmelanompatienter.

En av tumörerna, vars mutationsmönster var annorlunda, visade sig härstamma från ögats regnbågshinna vilket innebar att skadats av UV-ljus från solen. Forskarna tror att detta leder till en tumör som är mer benägen att svara bättre på immunterapi. Svaret verkar också bero på hur många och hur stora tumörer patienten har. Genom samarbete med Anders Ståhlberg så kunde forskarna mäta cirkulerande fritt tumör-DNA och tumörmarkören LDH i blodprov, och se att dessa korrelerade med utfallet: ju mindre cirkulerande fritt tumör-DNA eller LDH i blodet innan behandling desto längre överlevnad efter behandling.

En prövning med lång historia

Sedan 2014 arbetar samma forskarlag också med en annan studie som kan ge en ny behandling mot metastaserat ögonmelanom, I studien, som kallas SCANDIUM, randomiseras patienter med spridd ögonmelanom till att få antingen den behandling som läkaren förordar eller en experimentell behandling som kallas isolerad hepatisk perfusionsbehandling (IHP). Den behandling som prövas innebär att patientens lever frikopplas i kroppen och sköljs med stora mängder cellgifter.

Jonas Nilsson berättar:

– När SCANDIUM startades så var det väldigt bitterljuvt. Det var viktigt att veta om denna behandling fungerade, vilket vi trodde baserat på retrospektiva studier. Det var också bra att operationerna genomfördes så att vi kunde få biopsier att studera sjukdomen – men det var förstås inte bra att patienter randomiserades bort från det enda som vid det läget var känt att ge en kort behandlingsrespons när patienterna hade levermetastaser. Vi kände att vi behövde fokusera vår forskning på ögonmelanom för att kunna komma upp med en behandling som kunde utmana IHP.

Från lymfom till ögonmelanom

Baserat på egna fynd om att epigenetisk behandling kunde påverka olika immunreglerande gener i lymfom bestämde sig Jonas och Lisa Nilsson att testa om dessa behandlingar kunde påverka samma gener i ögonmelanom. Henrik Jespersen, som då var doktorand hos Lars Ny och Jonas Nilsson, drar sig till minnes:

– Jag kom in på labbet och frågade vad Jonas gjorde vid flödescytometern. Han sa att han bara skulle se om han kunde få resultat till grund för en ny klinisk prövning som Lars och jag skulle kunna köra.

Det visade sig att så kallade BET-hämmare inte kunde stimulera immungenerna men att HDAC-hämmare däremot kunde det.

Lars Ny berättar:

– Jag hade lunch med Jonas och Lisa där de berättade om sina resultat. De föreslog att man skulle kombinera HDAC-hämmare med PD-1hämmare för att se om det då kunde fungera bättre för ögonmelanompatienter. Jag tyckte det lät spännande så jag föreslog att ta upp detta med läkemedelsföretaget Merck/MSD som jag ändå skulle ha möte med senare den veckan om en annan studie. Företaget var väldigt intresserade av den nya idén!

Fint samarbete

Det tog två och ett halvt år innan prövningen kunde starta, i samarbete med de båda företagen Merck/MSD och Syndax, som hade en HDAC-hämmare som endast testats på människa i inledande studier i USA och inte var tillgänglig i Europa. När studien inleddes 2018 tog det tio månader att rekrytera de 29 patienterna till studien.

– Att se patienter svara i en prövarinitierad studie som ingår som arbete i ens avhandling är något speciellt. Att vara den som både behandlar och sedan bidrar till labbanalyser var också en lärdom för livet, säger Henrik Jespersen.

Lars fyller i:

– Jag är stolt över det fina samarbetet vi har med patientföreningen samt inom svenska melanomstudiegruppen och att kollegor över hela landet var villiga att rekrytera patienter till studien från Norrland till Skåne. Dessa moderna behandlingar har även biverkningar, men numera har vi ganska stor erfarenhet av immunterapi så vi kunde häva biverkningarna även om en del var tvungna att avbryta behandlingen.

Forskningen kommer att fortsätta även efter artikeln är publicerad. Forskargruppen är intresserad av att utröna varför BAP1-förlust ger resistens mot immunterapi och vilka förändringar i blodkomponenter som ytterligare kan förutspå bättre överlevnad efter immunterapi hos ögonmelanompatienter. En del av de studierna kommer att ske i samarbete med Jonas Nilssons andra labb i Perth.

 

Studien:

The PEMDAC phase 2 study of pembrolizumab and entinostat in patients with metastatic uveal melanoma