Nytt angreppssätt vid dödlig njurcancer
I en studie vid Karolinska Institutet har forskare kopplat motståndskraft mot behandling vid en dödlig form av njurcancer till låga nivåer av cellernas energiproducenter, mitokondrierna. När forskarna med hjälp av läkemedel ökade mängden mitokondrier blev cancercellerna sårbara för behandlingen. Fynden har publicerats i Nature Metabolism och ger hopp om bättre riktade cancerläkemedel.
För att mitokondrier ska kunna tillverka energi behöver de syre och de är den komponent i cellen som kräver allra mest syre. Men hur mitokondrier fungerar i celler med syrebrist och är kopplat till motståndskraft vid cancerbehandling har varit oklart.
Susanne Schlisio. Foto: Flynn Larsen.
– Vi har för första gången kunnat visa hur nybildningen av mitokondrier styrs vid syrebrist och hur denna process förändras i cancerceller med VHL-mutationer, säger Susanne Schlisio, senior forskare och gruppledare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, som har lett studien.
Att vanliga celler omvandlas till cancerceller förhindras av en gen kallad von Hippel-Lindau, VHL. År 2019 gick Nobelpriset i fysiologi eller medicin till upptäckten att VHL var en del av cellernas syreavkänningssystem. Normalt ska VHL bryta ned ett annat protein kallat HIF. När VHL är muterat kan inte HIF brytas ned och då lider patienten av en sjukdom kallad VHL-syndrom. Cellerna reagerar då som om de har syrebrist, trots att det finns syre. VHL-syndrom ger kraftigt förhöjd risk att utveckla både god- och elakartade tumörer. Njurcancer med VHL-syndrom har dålig prognos med en femårsöverlevnad på knappt 12 procent.
I den aktuella studien undersökte forskarna proteininnehållet i cancerceller från patienter med olika varianter av VHL-syndrom och hur det skilde sig från en grupp personer med en speciell mutation i VHL kallad Chuvash. Mutationen är involverad i olika syrebrist-relaterade tillstånd utan tumörutveckling. De med mutationen hade normal mängd mitokondrier i sina celler, medan de med VHL-syndrom hade få.
Cellerna blev mottagliga för läkemedel
För att öka mängden mitokondrier i njurcancerceller med VHL-syndrom tillförde forskarna en så kallad mitokondrieproteas-hämmare. Genom att hämma ett proteas kallat LONP1 ökade mängden mitokondrier i njurcancerceller. Cellerna blev då mottagliga för cancerläkemedlet sorafenib som de tidigare stått emot. I musstudier ledde kombinationsbehandlingen till minskad tumörtillväxt.
– Vi hoppas att den nya kunskapen ska göra det möjligt att ta fram mer specifika LONP1 proteas-hämmare för att behandla VHL-kopplad klarcellig njurcancer. Vårt fynd kan kopplas till all slags cancer vid VHL-syndrom, exempelvis de neuroendokrina tumörformerna feokromocytom och paragangliom, inte bara njurcancer, säger Shuijie Li, postdoktor i Schlisios forskargrupp och studiens försteförfattare.
Studien har fått stöd från Barncancerfonden, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, ERC Synergy grant (projekt ”Döda eller differentiera”) samt Paradifference Foundation.
Publikation
”Impaired oxygen-sensitive regulation of mitochondrial biogenesis within the von Hippel-Lindau syndrome.” Shuijie Li, Wenyu Li, Juan Yuan, Petra Bullova, Jieyu Wu, Xuepei Zhang, Yong Liu, Monika Plescher, Javier Rodriguez, Oscar C. Bedoya-Reina, Paulo R. Jannig, Paula Valente-Silva, Meng Yu, Marie Arsenian Henriksson, Roman A. Zubarev, Anna Smed-Sörensen, Carolyn K. Suzuki, Jorge L. Ruas, Johan Holmberg, Catharina Larsson, C. Christofer Juhlin, Alex von Kriegsheimand Yihai Cao, Susanne Schlisio, Nature Metabolism, online 27 juni 2022, doi: 10.1038/s42255-022-00593-x.
