Nature-studie avslöjar ny mekanism för hur arvsmassan är organiserad

En hittills oförklarad mekanism för hur arvsmassa kan vecka sig, beskrivs i en studie i tidskriften Nature publicerad av forskare från Karolinska Institutet och Max Planck-institutet för biofysik. Fynden ger ny kunskap om kromosomprocesser som är viktiga för både normal utveckling och för att undvika sjukdomar.

Camilla Björkegren, professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet. Foto: Alexander Donka.

Arvsmassan i våra celler är organiserad i kromosomer. Kromosmerna är väldigt dynamiska strukturer – de måste förändra sin struktur när gener ska läsas av, när DNA-skador lagas eller när kromosomerna fördubblas inför celldelning. Dessa processer påverkas av så kallade SMC- proteinkomplex (SMC; Structural Maintenance of Chromosomes), som länkar samman olika regioner i arvsmassan så att arvsmassan veckas och kromosomerna får sin rätta struktur.

Hos människor och andra eukaryoter, det vill säga organismer vars celler har cellkärna, finns tre sådana proteinkomplex. Funktionen hos två av dem är känd sedan tidigare. I den aktuella studien har forskarna undersökt det tredje, Smc5/6-komplexet, vars funktion hittills har varit okänd.

– De här resultaten avslöjar en ny cellulär mekanism för kromosomveckning och utökar vår kunskap om hur arvsmassan är organiserad. Upptäckten är också medicinskt relevant eftersom sådan veckning är viktig för normal kromosomfunktion och för att undvika kromosomförändringar som kan leda till sjukdom, säger Camilla Björkegren, professor vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet, som har lett studien tillsammans med Eugene Kim, forskare vid Max Planck-institutet för biofysik i Frankfurt am Main.

Forskarna har renat fram Smc5/6-komplex från jäst och med hjälp av högupplösande mikroskopi av enskilda molekyler studerat hur det binder till och påverkar enskilda DNA-strängar. Principerna för kromosomorganisationanses vara i stort sett identiska hos jäst och människa, som båda är eukaryota organismer. I försöken var proteinkomplex och DNA märkta med fluorescerande molekyler av olika färg så att forskarna kunde följa dem i mikroskop.

Resultaten visar att Smc5/6-komplexet fungerar genom att producera DNA-loopar, en egenskap som det delar med övriga kända eukaryota SMC-komplex. Processen sker genom att Smc5/6 först binder till DNA och sedan matar ut en allt större loop från dess bas.

Forskarna har också undersökt hur processen regleras och såg då bland annat att det behövs två Smc5/6-komplex för att en loop ska bildas, medan enstaka proteinkomplex bara rör sig längs DNA-strängen.

Tidigare forskning har pekat på att Smc5/6 kan hämma vissa virus, fungera skyddande mot vissa cancertyper och är viktig för normal fosterutveckling. KI-forskarna vill nu undersöka hur det hänger ihop med den nyupptäckta mekanismen.

– Nästa steg i vår forskning är att ta reda på hur Smc5/6-komplexets förmåga att göra DNA-loopar påverkar dess funktion i celler. Det kan öka förståelsen för hur Smc5/6 kan fungera som en virushämmare, skydda mot cancer och hjälpa till under fosterutveckling, säger Camilla Björkegren.

Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, CIMED (Centrum för innovativ medicin) och Max Planck-institutet för biofysik. Forskarna uppger att det inte finns några potentiella intressekonflikter.

Publikation: ”The Smc5/6 complex is a DNA loop extruding motor”, Biswajit Pradhan, Takaharu Kanno, Miki Umeda Igarashi, Mun Siong Loke, Martin Dieter Baaske, Jan Siu Kei Wong, Kristian Jeppsson, Camilla Björkegren och Eugene Kim, Nature, online den 19 april 2023, doi: 10.1038/s41586-023-05963-3