Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Ny utredningsmetod ska minska överbehandling av prostatacancer

Män med höga PSA-värden ska först utredas med magnetresonanskamera innan man tar riktade vävnadsprov

En ny modell för utredning av prostatacancer ska börja införas i hela landet. Män med höga PSA-värden ska nu först utredas med magnetkamera innan man eventuellt går vidare och tar riktade vävnadsprov. Den nya metoden ska minska överdiagnostik och överbehandling av kliniskt betydelselös prostatacancer.

Uppdaterat nationellt vårdprogram
RCC i samverkan publicerar idag ett uppdaterat nationellt vårdprogram för prostatacancer. Den viktigaste nyheten är att regionerna nu rekommenderas att införa så kallad MR-baserad diagnostik.

Det innebär att män med höga PSA-värden först bör undersökas med magnetresonanskamera (MR), så att vävnadsprover sedan kan tas selektivt från eventuella tumörmisstänkta områden. Tidigare gjordes så kallade systematiska biopsier innan MR-undersökning, vilket orsakat överdiagnostik och överbehandling.

– Den största vinsten är att mer än en tredjedel av männen med högt PSA inte behöver genomgå någon prostatabiopsi alls. De slipper därmed såväl obehag och komplikationer av biopsierna som risken att få en cancerdiagnos och kanske även behandling för en kliniskt betydelselös cancer, säger Ola Bratt, urolog och ordförande för RCCs nationella vårdprogramgrupp.

En grov uppskattning talar för att detta kommer leda till att omkring 1 000 färre män per år diagnostiseras med en så kallad lågriskcancer i prostata. Detta innebär en stor besparing av resurserna för aktiv monitorering.

Införandet påverkas av coronapandemin
Den pågående coronapandemin medför att flera av de rekommendationer som anges i det nya nationella vårdprogrammet för prostatacancer för närvarande inte kommer att kunna följas.

Smittrisker och förutsättningar för olika åtgärder varierar mellan olika orter och sjukvårdsorganisationer. Samtliga enheter som handlägger män med misstänkt eller känd prostatacancer måste därför ta ställning till vilka åtgärder som behövs för att minska smittspridningen och för att identifiera de patienter som är i störst behov av snar handläggning.

Handläggningen av män med misstänkt eller känd prostatacancer kan under en tid därför avvika betydligt från rekommendationerna i det nya vårdprogrammet.

Bör avstå från PSA-testning
Så länge sjukvården är kraftigt påverkad av coronapandemin bör regionerna avstå från att PSA-testa män som inte uppvisar kliniska tecken på prostatacancer. Sjukvårdens resurser kommer att minska på grund av sjukfrånvaro samtidigt som flödet av caronavirussjuka patienter kommer att öka. De begränsade sjukvårdsresurserna måste användas till dem som mest behöver dem.

Nyheter om strålbehandling
En annan förändring i vårdprogrammet är högre enskilda doser vid strålbehandling. Den tekniska utvecklingen har medfört att extern strålbehandling numera kan ges med högre precision, vilket gör att högre enskilda doser kan ges utan att biverkningarna ökar. Vid mellanrisk prostatacancer rekommenderas nu 42,7 Gy, givet med endast 7 fraktioner (”ultrahypofraktionering”). Detta kommer att underlätta för patienterna och frigöra kapacitet på strålbehandlingsmaskinerna.

Vidare bör lokal strålbehandling av primärtumören som komplement till hormonbehandling övervägas för män med ett fåtal skelettmetastaser, eftersom detta kan förlänga överlevnaden.

Förbättringsområden
Nytt i vårdprogrammet är också ett inledande avsnitt om förbättringsområden. Där lyfts bland annat:

  • Återhållsamhet med PSA-testning av symtomfria äldre män
  • Individuella vårdplaner
  • PROM-enkäter
  • Registrering i Patientöversikt prostatacancer (PPC)
  • Rehabilitering
  • Utredning och behandling av osteoporos hos män med kastrationsbehandling

Nationellt vårdprogram prostatacancer i Kunskapsbanken på cancercentrum.se

Xtandi visar signifikant förbättring i OS hos patienter med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

Xtandi (enzalutamid) visar signifikant förbättring i total överlevnad hos patienter med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer enligt slutliga analysen från PROSPER-studien

Astellas och Pfizer meddelade den 11 februari resultat från den slutliga analysen av total överlevnad (OS) från fas 3-studien PROSPER. Där jämförs Xtandi i kombination med dagens standardbehandling med hormoner, med enbart hormonbehandling hos patienter med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC).

Resultaten visade en statistiskt signifikant förbättring i total överlevnad (OS) hos patienter med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) som behandlades med Xtandi i kombination med dagens standardbehandling med hormoner (ADT). Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått i studien. Säkerhetsprofilen i denna slutliga analys var, enligt en preliminär analys, likvärdig med vad som tidigare rapporterats för Xtandi från PROSPER-studien.

Detaljerade resultat avseende effekt och säkerhet från denna slutliga analys av total överlevnad (OS) från PROSPER kommer att delges vid ett senare datum.

2018 meddelade Astellas och Pfizer att PROSPER-studien hade uppnått sitt primära effektmått, som var metastasfri överlevnad (MFS). Dessa resultat presenteras på cancerkongressen ASCO GU (American Society of Clinical Oncology 2020 Genitourinary Cancers Symposium) i San Francisco och blev senare samma år publicerade i New England Journal of Medicine (1), läs mer i pressmeddelandet från den 28 juli 2018 här.

Data avseende effekt och säkerhet från tiden för MFS-analysen från PROSPER-studien ligger till grund för Xtandis marknadsföringsgodkännande för denna aktuella indikation i USA, Europa och Japan.

Om icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC)

Kastrationsresistent prostatacancer innebär att dessa mäns prostatacancer progredierar trots pågående medicinsk kastrationsbehandling. Hos dessa män fortskrider sjukdomen trots kastrationsnivåer av testosteron (dvs. mindre än 50 ng/dl) (2). Vid icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) saknas kliniska mätbara tecken på spridning till andra delar av kroppen (metastaser), men stigande PSA-värden kan påvisas och det är en indikation på att sjukdomen fortskrider (3). Många män med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer kommer utveckla en metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (4).

Om PROSPER-studien

Fas 3-studien PROSPER är en internationell, dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad multicenterstudie. 1 401 patienter med icke-kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) från USA, Kanada, Europa, Sydamerika och Asien-Stillahavsregionen deltagit. Patienterna i PROSPER blev behandlade med antingen enzalutamid 160 mg en gång dagligen i kombination med dagens standardhandling med hormoner (ADT) eller med placebo i kombination hormoner. Patienterna som inkluderades i studien hade alla förhöjda PSA-värden trots behandling med hormoner, men inga andra tecken på sjukdomsprogress eller metastasering.

Studiens primära effektmått, metastasfri överlevnad (MFS), definierat som tiden från randomisering till sjukdomsprogress och spridning, dvs fram tills dess att deras cancer genom magnetkamera (MRT) eller datortomografi (CT), kunde visa sig vara metastaserande, eller död inom 112 dagar efter avslutad behandling. Viktiga sekundära effektmått inkluderade total överlevnad, tid till PSA-progression och tid till första användning antineoplastisk terapi.

För mer information om studien besök www.clinicaltrials.gov

Referenser

1. Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;378(26):2465-2474. doi:10.1056/nejmoa1800536.

2. Kirby M, Hirst C, Crawford ED. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract 2011;65(11):1180-92.

3. Luo J, Beer T, Graff J. Treatment of nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. Oncology 2016;30(4):336-44.

4. Smith MR, Kabbinavar F, Saad F, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23(13):2918-25.

Cancerceller ska skickas upp i rymden

Farmakologisk behandling vid cancerrelaterad smärta – så skräddarsyr du behandlingen till patienten

Webinar, 22 april 2020, 12:10 – 12:50

En föreläsning av Staffan Lundström, Docent, överläkare Palliativ vård och FoUU-enheten, Stockholms Sjukhem

Att lindra smärta hos patienter med spridd cancersjukdom kan vara en utmaning.  En mekanismbaserad behandlingsstrategi är en god grund för en lyckad smärtbehandling och ger vägledning i valet av farmakologisk behandling. Staffan Lundström är specialist  i onkologi, smärtlindring och palliativ medicin och ger i den här föreläsningen konkreta råd kring smärtbehandling vid cancersjukdom.

För mer information och anmälan

Iscaff Pharma – ny plattform för cancerdiagnostik och test av läkemedel

 

Iscaff Pharma AB är ett bioteknikföretag som fokuserar på att utveckla bättre behandlingar av aggressiva cancerformer. Det bygger på forskning av professor Göran Landberg och docent Anders Ståhlberg vid Sahlgrenska Cancer Center, Göteborgs universitet. Forskningen har dokumenterat att tumörens ställning (miljö) påverkar cancerns aggressivitet.

Nu har man utvecklat denna teknik till en kostnadseffektiv plattform för att förbättra framgången i klinisk utveckling av behandlingar mot aggressiv cancer. Studier vid Göteborgs universitet visar att delar av den tumörvävnad som normalt kasseras vid cancerkirurgi bär på hittills outnyttjad kunskap om sjukdomen.

Forskningen utgör grund för en ny experimentell plattform för cancerdiagnostik, prognoser och test av cancerläkemedel, som kommersialiseras inom Iscaff Pharma AB.

Forskarna berättar om sin forskning i en artikel som har publicerats på Sahlgrenska Akademins hemsida (se länk: https://sahlgrenska.gu.se/forskning/aktuellt/nyhet/ny-plattform-for-cancerdiagnostik-och-test-av-lakemedel.cid1676892)

URKLIPP:

Delar av den tumörvävnad som normalt kasseras vid cancerkirurgi bär på hittills outnyttjad kunskap om sjukdomen, visar studier vid Göteborgs universitet. Forskningen utgör grund för en ny experimentell plattform för cancerdiagnostik, prognoser och för att testa cancerläkemedel.

Den studie som forskargruppen hittills publicerat, i tidskriften Biomaterials, gäller bröstcancer. Pågående studier på bland annat tjocktarmscancer och äggstockscancer visar också positiva resultat för den nya tekniska plattformen och strategin.

Vid traditionell diagnostik efter cancerkirurgi är det tumörceller i den bortopererade vävnaden som undersöks. Beroende på cancerform görs mer eller mindre omfattande molekylära analyser, och undersökningar av prognosgener.

För bröstcancerpatienterna i den aktuella studien gjordes detta enligt rutin. Forskarna gick sedan vidare med den nya tekniken, i de fall det fanns borttagen tumörvävnad kvar att arbeta med. Istället för att titta på tumörceller studerades den stödjande struktur, av bland annat proteinfibrer, som omger cellerna och styr vävnadens uppbyggnad. Ett slags omgivande skelett.

Kunde förutsäga återfall

Anders Ståhlberg, docent i molekylär medicin, är en av två huvudansvariga för studien och plattformen:


– I vanliga fall undersöker man tumörceller och gör sig av med resten, här gör vi tvärtom. Det vi tittar på är cellernas omgivning, deras omgivningsskelett, och vi såg tidigt att det fanns stora skillnader mellan tumörer från olika patienter, som bara kunde upptäckas vid analys av dessa omgivningar, säger han.

Forskarna kunde bland annat förutsäga risken för återfall i bröstcancer genom att studera egenskaperna hos omgivningsskelettet i olika patienters vävnader. Detta skedde genom att man satte in identiska cancercellinjer i skeletten, och jämförde de olika utfallen.

Göran Landberg är professor i patologi och den andra drivande personen bakom forskningen:

– Våra resultat har tydliga kopplingar till kliniska parametrar, exempelvis hur aggressiv en tumör visade sig vara. Vi arbetar nu med att ta reda på vilka delar av cellernas omgivningsskelett som påverkade vad. Tekniken fungerar, och vi har kunnat visa att det här är en väldigt bra experimentell plattform med stor klinisk potential, säger han.

Testning av läkemedel

Utöver diagnostik och prognoser för hur en cancer ska utvecklas ser forskarna testning av läkemedel som ett viktigt område för den nya plattformen. En läkemedelskandidat kan då testas i flera olika individers bortopererade vävnad, för att se hur den potentiellt kan fungerar i olika patienter med cancer.

Syftet med plattformen är att testa vilka patienter som har nytta av en behandling innan den ges till människor. En annan fördel med den nya tekniken är att användningen av försöksdjur kommer att kunna minskas.

Göran Landberg och Anders Ståhlberg tillhör Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet, och Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin. Viktig partner i studien är statliga forskningsinstitutet Rise, Research Institutes of Sweden AB och del av forskningen har varit finansierad av VINNOVA inom ett UDI-projekt (Utmaningsdriven Innovation) tillsammans med ett tiotal fler partners.

Venclyxto EU-godkänt i kombinationsbehandling vid KLL

AbbVie får godkänt från Europeiska kommissionen för Venclyxto (venetoklax) i kombinationsbehandling för patienter med obehandlad kronisk lymfatisk leukemi

  • Venclyxto plus obinutuzumab är den första kemofria, tidsbestämda kombinationsbehandlingen, som har godkänts av Europeiska kommissionen för patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
  • Godkännandet baseras på fas III-data från CLL14-studien, som visade att patienter som behandlades med obinutuzumab plus ett års behandling med Venclyxto hade en förlängd progressionsfri överlevnad (PFS) och högre andel patienter uppnådde icke-mätbar kvarvarande sjukdom jämfört med patienter som fick behandling med obinutuzumab plus klorambucil 1,5

AbbVie, ett forskande biopharmaföretag, meddelar att Europeiska kommissionen har godkänt Venclyxto i kombination med obinutuzumab för behandling av tidigare obehandlade KLL-patienter. Godkännandet gäller för alla 27 medlemsstaterna i EU liksom Island, Liechtenstein, Norge och Storbritannien.

− Godkännandet understryker den ökande nyttan av Venclyxto vid KLL-behandling och visar på dess kliniska värde som en kemofri kombinationsbehandling för tidigare obehandlade KLL-patienter i Europa, säger Neil Gallagher, läkare, PhD, ansvarig för läkemedelsutveckling på AbbVie. Vi ser fram emot att tillhandahålla Venclyxto till ännu fler patienter, som potentiellt kan ha nytta av att uppnå en djup respons och bibehållen progressionsfri överlevnad, med det extra värdet av att behandlingen är tidsbestämd.

Detta är det tredje godkännandet för Venclyxto, som är den första B-cellslymfom-2- (BCL-2) hämmaren. BCL-2 är ett protein som förhindrar cancerceller från att genomgå en programmerad celldöd, apoptos. Venclyxto är sedan tidigare godkänd för behandling i kombination med rituximab av vuxna KLL-patienter, som fått minst en tidigare behandling, samt i monoterapi för vuxna KLL-patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg eller hos vuxna patienter utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

− KLL är vanligast bland de 95 000 som diagnosticeras med leukemi i Europa varje år, och kemoterapi är oftast den första behandlingen för dessa patienter säger Michael Hallek, läkare och ordförande för den tyska KLL-studiegruppen, direktör för avdelningen för internmedicin och centret för integrerad onkologi vid Kölns universitetssjukhus i Tyskland, samt studiens huvudprövare. Möjligheten att använda en kemofri kombinationsbehandling, som kan ge en djup respons och göra det möjligt att avsluta behandlingen, kommer att förändra sättet som vi behandlar KLL och medföra en betydande inverkan för patienterna.

Det senaste godkännandet baseras på resultat från primäranalysen (uppföljningstid 28 månader i median) av den kliniska fas III-studien CLL14, som visade en förlängd prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS; behandlingstid utan sjukdomsprogression eller dödsfall) hos patienter som behandlades med Venclyxto plus obinutuzumab jämfört med klorambucil plus obinutuzumab (hazard ratio [HR]: 0,35, 95 % konfidensintervall [CI]: 0,23, 0,53; P <0,0001, median ännu inte nådd). Vid en uppdaterad effektanalys av CLL14 (uppföljningstid 40 månader i median) hade median PFS inte nåtts för Venclyxto plus obinutuzumab-armen, och var 35,6 månader (95 % konfidensintervall [CI]: 33,7, 40,7) i obinutuzumab plus klorambucil-armen (hazard ratio [HR]: 0,31, 95 % konfidensintervall [CI]: 0,22, 0,44). Beräknad PFS vid 36 månader för Venclyxto plus obinutuzumab var 81,9 % (95 % konfidensintervall [CI]: 76,5, 87,3) och var för obinutuzumab plus klorambucil 49,5 % (95 % konfidensintervall [CI]: 42,4, 56,6). Efter den avslutade ettåriga behandlingen, hade patienter med Venclyxtokombinationen uppnått en djup respons dvs högre andel av patienterna uppnådde icke-mätbar kvarvarande sjukdom (MRD-negativitet) eller komplett respons (CR) jämfört med de patienter som fick klorambucil plus obinutuzumab.1,5 

Säkerhetsprofilen för kombinationen Venclyxto plus obinutuzumab överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för vart och ett av läkemedlen. Minst en biverkan av varierande grad förekom hos 94,3 % av patienterna i Venclyxto kombinationsarmen. De vanligaste grad 3/4-biverkningarna var neutropeni och infektioner. Tumörlyssyndrom rapporterades hos tre patienter i Venclyxto plus obinutuzumab-armen (samtliga under obinutuzumab-behandlingen och före insättandet av Venclyxto).1

I januari 2020 meddelade AbbVie att Europeiska läkemedelsmyndighetens kommitté för humanläkemedel (CHMP) gett ett positivt utlåtande för godkännande för marknadsföring för Venclyxto i kombination med obinutuzumab för behandling av tidigare obehandlade KLL-patienter.

Om kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

KLL är en långsamt växande form av leukemi, eller blodcancer, där för många omogna lymfocyter (en sorts vit blodkropp) förekommer, företrädesvis i blod och benmärg. I Europa nydiagnostiserades cirka 95 000 personer i leukemi under 2018.2 KLL är den vanligaste formen av leukemi i västvärlden och svarar för cirka en tredjedel av alla nydiagnostiserade leukemier.3,4

Om fas III-studien, CLL14

Den randomiserade, multicenter, öppna, kontrollerade fas III-studien CLL14, som genomfördes i nära samarbete med den tyska KLL-gruppen (DCLLSG), utvärderade effekt och säkerhet vid kombinationsbehandling med Venclyxto plus obinutuzumab (n=216) jämfört med obinutuzumab plus klorambucil (n=216) hos tidigare obehandlade KLL-patienter med samsjuklighet (total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >6 eller kreatininclearance <70 ml/min). Behandlingarna administrerades under en tidsbestämd period om 12 månader för Venclyxto respektive klorambucil, båda i kombination med sex cykler av obinutuzumab. Studien omfattade 432 tidigare obehandlade patienter, som var diagnosticerade enligt kriterier från International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL). Det primära effektmåttet var prövarbedömd PFS.1 Viktiga sekundära effektmått var MRD-negativitet i perifert blod och benmärg, samt total responsfrekvens (ORR) och komplett respons (CR).1

Om Venclyxto (venetoklax)

Venclyxto är det första i en helt ny klass av läkemedel, som selektivt binder till och hämmar proteinet B-cellslymfom-2 (BCL-2). Hos en del blodcancersjukdomar och andra cancersjukdomar anrikas BCL-2 och förhindrar naturlig celldöd, så kallad apoptos. Venclyxto är en målstyrd behandling som blockerar BCL-2, så att apoptosprocessen återställs och cancercellerna kan dö.

Venclyxto i kombination med obinutuzumab är avsett för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL).5

Venclyxto i kombination med rituximab är avsett för behandling av vuxna patienter med KLL som fått minst en tidigare behandling.5

Venclyxto som monoterapi är avsett för behandling av KLL.5

  • hos vuxna patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg, eller
  • hos vuxna patienter utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

Personer med hög tumörbörda kan under behandling med Venclyxto utveckla onormala nivåer av vissa kroppssalter (såsom kalium och urinsyra) i blodet på grund av att stora mängder cancerceller bryts ner snabbt. Detta kan leda till förändringar i njurfunktion, onormala hjärtslag eller krampanfall. Tillståndet kallas TLS (tumörlyssyndrom) och kan bli livshotande. Det finns risk för TLS under de första 5 veckorna av behandling med Venclyxto. Patienter ska alltid få förebyggande åtgärder, och finns det en ökad övergripande risk för TLS ska intensivare åtgärder sättas in.5

De vanligaste biverkningarna under behandling med Venclyxto är lågt antal vita blodkroppar (neutropeni), övre luftvägsinfektion, diarré, illamående, förstoppning och trötthet.5

Venclyxto utvecklas av AbbVie och Roche. Det marknadsförs gemensamt av AbbVie och Genentech, en medlem av Roche Group, i USA och av AbbVie utanför USA. Tillsammans, är de båda företagen dedikerade till forskning kring BCL-2, och Venclyxto prövas i flera kliniska studier inom flera blodcancersjukdomar och andra cancersjukdomar.

Venclyxto är godkänd i fler än 50 länder. AbbVie och Roche samarbetar förnärvarande med regulatoriska myndigheter I andra länder för att tillhandahålla denna behandling till fler behövande patienter.

För fullständig information om indikationer, kontraindikationer, varningar och försiktighet, biverkningar, pris och dosering, se Fass.se.

Referenser:
1. Fischer K, et al. Effect of fixed-duration venetoclax plus obinutuzumab (VenG) on progression-free survival (PFS), and rates and duration of minimal residual disease negativity (MRD–) in previously untreated patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and comorbidities. Presented at the 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: June 4, 2019; Chicago.
2. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Europe Globocan 2018. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf.Accessed February 2020.
3. NCI dictionary. NCI Dictionary of Terms. Chronic Lymphocytic Leukemia. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Accessed January 2020.
4.World Health Organization. 2014 Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines. http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/CLL.pdf. Accessed January 2020.
5. Produktresumé för Venclyxto, www.fass.se

Acetylsalicylsyra kopplat till minskad levercancerrisk


Vuxna med kronisk virushepatit och förhöjd risk för levercancer har lägre risk att drabbas av levercancer eller att dö av leversjukdom om de under lång tid medicinerat med acetylsalicylsyra (till exempel Trombyl) i låg dos. Det visar en studie som publiceras i tidskriften New England Journal of Medicine av forskare från Karolinska Institutet och Universitetssjukhuset Örebro i Sverige och Massachusetts General Hospital i Boston, USA.

– Levercancer och dödligheten i leversjukdom ökar i snabb takt i USA och Europa. Trots detta saknas etablerade behandlingar för att förhindra utvecklingen av levercancer eller för att minska risken för död i leversjukdom, säger studiens förstaförfattare Tracey Simon, forskare vid Massachusetts General Hospital.

I den aktuella studien analyserade forskarna data från 50 275 vuxna svenskar med kronisk virushepatit, en typ av leverinfektion som orsakas av hepatit B- eller C-virus. Dessa infektioner är den vanligaste riskfaktorn för levercancer. På tio år utvecklade 4,0 procent av patienterna som fick acetylsalicylsyra i låg dos (upp till 160 mg/dag) levercancer, jämfört med 8,3 procent av de som inte tog acetylsalicylsyra. Användningen av acetylsalicylsyra var kopplat till 31 procents lägre relativ risk för levercancer.

Ju längre en person tog acetylsalicylsyra, desto större var nyttan. Jämfört med kortvarig användning (tre månader till ett år) var risken för levercancer 10 procent lägre för personer som tagit acetylsalicylsyra i 1–3 år, 34 procent lägre för dem som tagit medicinen i 3–5 år och 43 procent lägre för dem som tagit medicinen i minst 5 år.

Dessutom var dödligheten i leversjukdom endast 11,0 procent hos dem som tagit acetylsalicylsyra jämfört med 17,9 procent av icke-användarna under en tioårsperiod, motsvarande 27 procents lägre relativ risk för dem som tagit medicinen.

Fördelarna av att äta acetylsalicylsyra sågs oberoende av kön, svårighetsgrad av leverinfektion eller typ av hepatitvirus (B eller C). Risken för inre blödningar (något som acetylsalicylsyra kan orsaka på lång sikt) var inte förhöjd bland personer som åt medicinen.


Jonas F. Ludvigsson, professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet och överläkare vid Universitetssjukhuset Örebro. Foto: Alexander Donka

– Detta är den första stora nationella studien som visar att användningen av acetylsalicylsyra är förknippad med en betydligt lägre långsiktig risk för levercancer och dödlighet i leversjukdom, säger studiens sisteförfattare Jonas F. Ludvigsson, professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik vid Karolinska Institutet och överläkare vid Universitetssjukhuset Örebro.

Forskarna poängterar att randomiserade kliniska prövningar behövs för att ytterligare utreda fördelarna med acetylsalicylsyra för patienter med leversjukdom.

Forskningen finansierades av National Institutes of Health (USA), American Association for the Study of Liver Diseases, Boston Nutrition Obesity Research Council, Nyckelfonden, Region Örebro län och Karolinska Institutet. Se den vetenskapliga artikeln för fullständig redovisning om finansiering av alla medförfattare.

Publikation: “Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality”. Tracey G. Simon, Ann-Sofi Duberg, Soo Aleman, Raymond T. Chung, Andrew T. Chan, Jonas F. Ludvigsson. New England Journal of Medicine (NEJM), online 11 mars 2020, doi: 10.1056/NEJMoa1912035.

För mer information, kontakta:

Jonas F. Ludvigsson, professor, överläkare
Institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet
Barnkliniken, Universitetssjukhuset Örebro
Tel: 019-602 1000
Mobil: 0730-296 318
E-post: [email protected]

Cancercellers slarv kan göra dem känsliga för framtida läkemedel

Kan cancercellers förmåga till att snabbt förändra sin arvsmassa användas som ett vapen emot elakartade tumörer? Forskare vid Uppsala universitet har lyckats ta fram en substans som i både djurförsök och i försök med mänskliga cancerceller visat lovande resultat. Studien publiceras i Nature Communications.

Typiskt för cancerceller är att de snabbt kan förändra sitt dna. Men i sin iver att skaffa nya mutationer slarvar de bort mycket av den nedärvda genetiska variationen. Det kan innebära att tumörcellen bara har kvar ett defekt anlag av en gen från den ena föräldern, vilket skiljer den från friska celler som även har ett fungerande anlag från den andra föräldern. Den här egenskapen hos cancerceller skulle kunna vara en akilleshäl som kan utnyttjas när nya läkemedel utvecklas.

– Vi sökte efter gener där många människor bär på ett fungerande och ett defekt anlag i sitt dna. En sådan gen, NAT2, ger upphov till ett protein som bryter ner flera läkemedel och var särskilt intressant eftersom det ena anlaget ofta tappas bort under utvecklingen av tjock- och ändtarmscancer, säger Tobias Sjöblom vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet.

Utifrån sin upptäckt utvecklade forskarna sedan en substans som dödar celler som saknar NAT2 och kunde också visa att den kan användas för att behandla djurmodeller av cancer och tumörceller från cancerpatienter.

– Förutsättningarna för behandlingen finns hos 50 000 av de kolorektalcancerpatienter som insjuknar varje år runt om i världen och vi kommer därför att gå vidare för att hitta substanser som har ännu bättre egenskaper för läkemedelsutveckling, säger Tobias Sjöblom.

För närmare information kontakta:
Professor Tobias Sjöblom vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet.
Telefonnummer: 0701-679039
E-post: [email protected]”>[email protected]

Referens: Veronica Rendo, Ivaylo Stoimenov, André Mateus, Elin Sjöberg, Richard Svensson, Anna-Lena Gustavsson, Lars Johansson, Adrian Ng, Casey Obrien, Marios Giannakis, Per Artursson, Peter Nygren, Ian Cheong, and Tobias Sjöblom, (2019) Exploiting loss of heterozygosity for allele-selective colorectal cancer chemotherapy, Nature Communication. DOI: 10.1038/s41467-020-15111-4

Lanserar nytt stöd för mor- och farföräldrar till barn med cancer

När ett barn drabbas av cancer påverkas hela familjen. För mor- och farföräldrar blir sorgen dubbel – sorg över det sjuka barnbarnet, men också över vad det egna barnet tvingas gå igenom. Nu lanserar Barncancerfonden riktat stöd för mor- och farföräldrar.

– Mor- och farföräldrar är ofta en bortglömd grupp sett till stöd och vägledning i samband med ett barnbarns cancerdiagnos och behandling. Med det här materialet kan vi hjälpa drabbade mor- och farföräldrar att bearbeta sina egen känslor och samtidigt ge dem verktyg i att kunna stödja sina egna barn, säger Katarina Gold, chef för avdelningen för råd och stöd på Barncancerfonden.

Ett cancerbesked innebär att livet drastiskt förändras. För många kan det vara svårt att ta till sig all information till en början, medan andra vill veta så mycket det bara går.

– En annan vanlig reaktion hos den äldre generationen är en känsla av att saker sker i fel ordning. Att de själva bör stå på tur att bli sjuka, inte barnbarnet. Det kan skapa ilska och frustration, en känsla av att livet är orättvist, säger Lennart Björklund, psykoterapeut och diakon med mångårig erfarenhet av att möta föräldrar till svårt sjuka barn.

Under 2018 och 2019 arrangerade Barncancerfonden, under ledning av Lennart Björklund, samtalsdagar för mor- och farföräldrar till cancerdrabbade barn. Med utgångspunkt från samtalsdagarna har en filmserie i fem avsnitt tagits fram. Varje avsnitt behandlar ett tema, och ackompanjeras av ett omfattande skriftligt studiematerial med fördjupning och diskussionsfrågor. Filmerna och studiematerialet kan användas individuellt eller som ett diskussionsunderlag för en samtalsgrupp.

Mer information om stödet finns på Barncancerfondens hemsida.

Mor- och farföräldrars egna tips till andra drabbade:

  • När barnbarnet är under behandling, vänta inte på att föräldrarna ska be dig om hjälp. Ta egna initiativ som till exempel att lämna matlådor eller städa.
  • Ingen människa kan vara förberedd för att hantera ett barns död. Det gäller att kapitulera inför det och inse att du inte har alla svar.
  • Tveka inte att söka hjälp om du känner att oron eller sorgen blir svår att hantera.
  • Hitta någon annan än ditt eget barn att prata med om allt det svåra. Det kan vara en arbetskamrat, en god vän eller ett syskon.
  • Försöka hitta andra som varit med om liknande saker, det hjälper mycket att känna att du inte är ensam.

UTAN HOPP KAN VI INTE LEVA – vad betyder det vid pankreascancer

UTAN HOPP KAN VI INTE LEVA – vad betyder det vid pankreascancer

Att leva utan hopp är att upphöra att leva, skrev Fyodor Dostoyevsky (1821–1881). Denna tanke kan de flesta erfarna läkare bekräfta eller kan i vart fall berätta om hur fort det gått utför sedan en patient inte längre sett någon mening med att leva vidare. Den semantiska förklaringen till ordet hopp är enligt Wikipedia ”en kombination av längtan efter något och en förväntan om att en gång få mottaga det”. Enligt katolsk tro är hoppet nedlagt i människors hjärtan av Gud, varför hoppet ingår i de så kallade gudomliga dygderna. Som cancerläkare upplever man emellertid inte alltid hoppet som så gudomligt, men man lär sig att hoppet inte kan definieras av en person eftersom det ändrar sig beroende på i vilken situation man är. Låt oss beskriva olika hopp hos en genomsnittlig patient med exokrin pankreascancer där sjukdomen visar sig vara i ett inte botbart stadium.

VID DIAGNOSSTÄLLANDET
När en patient får diagnosen pankreascancer är det sällan helt oväntat – han eller hon har nästan alltid genom sina symtom förstått att det kunde röra sig om en malign sjukdom. Trots det blir de flesta så tagna av det definitiva beskedet att de sällan ställer några frågor genast efter det att de blivit informerade. Därför är det klokt att vid det första informationstillfället ge en begränsad mängd information
– i patientens huvud ekar ”cancer, cancer, cancer” och hörselförmågan för annat minskar drastiskt. Av detta skäl bör man redan vid första tillfället tala om när man kommer tillbaka för att diskutera vad som ska göras framöver. Vid detta nästa tillfälle är patienten på ett annat sätt mentalt förberedd och är då inriktad på när canceroperationen ska göras. Hon eller han hade i detta stadium ett hopp om att cancern skulle kunna opereras bort. Inte sällan får läkaren också frågan om man är säker på att det rör sig om en elakartad tumör. När väl dessa frågeställningar retts ut är det vanligt att patienten vill åka hem så snart som möjligt, men med en tidsangivelse för när läkarna ska påbörja behandlingen med strålning, cellgift eller något annat. All tidsfördröjning är oförståelig för den sjuke. Patientens övertygelse om att behandlingen kommer att vara verksam är oftast i detta stadium så stor att den inte bör kallas för hopp; behandling av cancer måste sättas igång. Kanske kan man kalla det ett hopp, men då endast i förhållande till att behandlingen ska bota cancern. Om man förklarat att bukspottkörtelcancer inte idag går att bota med strålning och cytostatika ser de flesta patienter ändå fram mot ett eller flera år av liv framför sig. De anhörigas hopp vid diagnosställandet ser vanligen lite annorlunda ut. En vanlig första fråga är om läkaren verkligen är säker på diagnosen. Kan det föreligga ett misstag? Kan man säkert på en biopsi eller cytologi säga att det rör sig om cancer? Om den anhörige då fått klart för sig att de involverade läkarna vet vad de talar om uppkommer ofta frågan om var behandlingen ska ske: finns det bättre behandling på andra platser i Sverige? Bör patienten åka utomlands för att få största möjliga chans till bot? Även i de fall patienten är i mycket dåligt allmäntillstånd ser de anhöriga inte sällan möjligheten till bot som reell – hoppet lever.

Läs hela artikeln

Dags att höja ambitionsnivån för den palliativ vården!

Dags att höja ambitionsnivån för den palliativ vården!

Tillgången till kunskap och nationella kunskapsstöd inom den palliativa vården har tydligt förbättrats under de tio åren med nationella cancerstrategin. Tyvärr har det inte resulterat i att patienternas behov av palliativ vård och omvårdad tillgodoses i tillräcklig utsträckning. Det menar Christiane Ricken, specialist i gynekologi, obstetrik och palliativ medicin och överläkare i de palliativa teamen i Karlstad, Säffle och Kristinehamn. Christiane Ricken är även läkarchef vid onkologikliniken på Centralsjukhuset i Karlstad och processledare för palliativ vård i RCC Uppsala-Örebro. Hon anser att utvecklingen inom den palliativa vården gått och går alldeles för långsamt och att det nu är dags att öka tempot ordentligt.

År 2009 lämnade den av regeringen tillsatta utredningen med namn “En nationell cancerstrategi” betänkandet som ligger till grund för de senaste tio årens cancerstrategi till statsrådet och chefen för Socialdepartementet1. I betänkandet konstateras att “den palliativa vården har förbättrats under det senaste decenniet, men fortfarande finns brister och skillnader i såväl tillgänglighet som kvalitet och likvärdig vård kan inte erbjudas över landet”, att “det har skett en utveckling av kunskap och kompetens, men i otillräcklig omfattning” samt att “i enlighet med riksdagens riktlinjer för prioriteringar bör den palliativa vården ges hög prioritet inom sjukvården. Trots detta är resursbehoven uppenbart eftersatta. Med tanke på det dåliga utgångsläget i kombination med de framtida resursmässiga utmaningarna finns det en allvarlig risk för att den palliativa vården även framgent kommer att vara underförsörjd i förhållande till behoven och till den höga prioritet som området borde ha”. Vid ett nytt betänkande inför en cancerstrategi som täcker det kommande decenniet skulle man tyvärr inte behöva ändra mycket i ovanstående text.

Både när det gäller den allmänna palliativa vården, det vill säga den som förväntas kunna tillhandahållas av personal med grundläggande kunskap inom palliativ vård, och den specialiserade palliativa vården som ska komma till insats när patientens symtom eller livssituation kräver just specialistkunskap i form av tillfällig konsultation eller permanent kontakt med ett helt team.

Läs hela artikeln

Cancerceller sprids med hjälp av kopparbindande protein

​Forskare vid Chalmers har visat att proteinet Atox1, som finns i högre koncentration i bröstcancerceller, deltar i den process som gör att cancercellerna börjar röra sig från den primära tumören och bildar metastaser i andra delar av kroppen. Detta gör proteinet till en potentiell biomarkör för bedömning av sjukdomens aggressivitet, men också till en möjlig måltavla för nya läkemedel. Resultaten publicerades nyligen i tidskriften PNAS.

De flesta dödsfall relaterade till bröstcancer beror på att cancern sprider sig, det vill säga att cancerceller lämnar huvudtumören och bildar metastaser i andra delar av kroppen, till exempel skelettet, levern eller lungorna. Men de molekylära mekanismerna bakom migration, det vill säga spridning, av cancerceller, har inte varit kända.

Bröstcancer sammanfaller med högre kopparnivåer i tu​mörer

Tidigare studier har visat att bröstcancer, likt andra cancersorter, sammanfaller med högre nivåer av koppar i blod och tumörceller hos patienterna. Men man har inte vetat exakt vad cancercellerna använder denna extra koppar till.

Koppar och andra metalljoner är livsviktiga för många av cellernas biologiska funktioner och krävs i små, men kontrollerade mängder, för att kroppen ska fungera bra. Fria kopparjoner är farliga och all koppar i vår kropp är bunden till proteiner. Koppar får vi i oss med maten och den transporteras sedan till rätt ställen med hjälp av transportproteiner.

MEGALiT – möjliggör skräddarsydd behandling mot cancer genom ett modernt studieupplägg

MEGALiT – möjliggör skräddarsydd behandling mot cancer genom ett modernt studieupplägg

En multicenter fas II-kombinerad paraply- och korg studie med omfattande insamling av biomaterial för translationell forskning. Behandling sker med godkända läkemedel och planen är att tillämpa avancerade diagnostiska plattformar som beslutsstöd i dagligt kliniskt arbete. Samtidigt som man systematiskt samlar in vävnadsmaterial som kan ligga till grund för framtida forskning. Detta är storsatsningen MEGALiT som här utförligt och högintressant beskrivs av Hannah Karlsson, projektledare för MEGALiT vid Kliniska forsknings- och utvecklingsenheten på Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Minst var tredje person kommer under sin livstid att få ett cancerbesked. 1 Vi ser tydligt att vården idag ställs inför situationer där patienter med avancerad cancer har progredierat på standardbehandling, och man har uttömt alla tillgängliga behandlingsalternativ. Som läkare kan det upplevas frustrerande att inte kunna erbjuda läkemedel som är godkända för andra typer av cancerformer än den som patienten de möter har. Det finns stöd för behandling med godkända läkemedel utanför indikation, vilket kan motiveras om det sker systematiskt och inom ramen för forskning då resultaten kan samlas in på ett kontrollerat sätt och komma fler till gagn. Vi behöver därför inom en studie använda genetisk analys som grund för behandlingsbeslut, utöka prospektiv insamling av biomaterial och bereda tillgång till läkemedel så att vi kan erbjuda jämlika förutsättningar över hela landet. För att kunna genomföra detta krävs en modell och infrastruktur som idag inte är utvecklad och tillgänglig i Sverige. Att behandla enligt principen för precisionsmedicin innebär att individanpassa och skräddarsy behandlingen för individen baserat på (idag främst) de genetiska egenskaperna hos en cancer (”genetiskt betingad sjukdom”). Precisionsmedicin innebär de facto ett paradigmskifte inom cancervården.

Cancer grupperas och behandlas traditionellt efter ”organklass” och nationella behandlingsrekommendationer beskrivs i vårdprogrammen utifrån organspecifik tumörtyp. Konceptet precisionsmedicin utgår ifrån att varje patient är unik med sin sjukdom och därmed utreds/diagnostiseras därefter. Genetiska markörer bidrar till att förutsäga vilken behandling som kan fungera för en specifik patient, att en målstyrd behandling kan ges till rätt patient i rätt tid. Det är här initiativet MEGALiT kommer in i syfte att bidra till att skapa jämlik cancervård över hela landet, samt skapa ytterligare behandlingsmöjligheter för svårt sjuka cancerpatienter.

VAD ÄR MEGALiT?
När man hör ordet MEGALiT tänker nog många på enorma stenbumlingar och Stonehenge. För ett projekt som är så komplext och omfattande som detta kan det faktiskt vara en lämplig bild/ föreställning att ha i bakhuvudet. Precisionsmedicin-projektet MEGALiT (A MolEcularly Guided Anti- Cancer Drug Off-Label Trial) initierades under 2017 utifrån två parallella initiativ från Uppsala och Lund där initiativtagarna till de båda projekten möttes i samband med ett vetenskapligt möte i USA. De fann att de hade en gemensam målbild kring den kliniska studie de ville starta och såg värdet i att slå sig samman för att jobba på bred front och undvika parallella utvecklingsspår. Arbete med att ta fram ett studieprotokoll och bygga upp en projektstruktur initierades. MEGALiTstudien presenterades även i sin dåvarande form i september 2017 för Genomic Medicine Sweden (GMS) som vid tidpunkten nyligen expanderat till ett nationellt initiativ inom precisionsmedicin med fokus på diagnostik. Målsättningen för MEGALiT var, och är även idag, att behandla patienter systematiskt och inom forskning med avseende på behandlingseffekt och toxicitet, i samarbete med industrin. Ett 20-tal läkemedelsbolag bjöds tidigt in till potentiellt samarbete inom studien, med stort intresse som följd. Ur denna skara har sedan ett fåtal bolag klivit fram som engagerade partners. Under 2018 anslöt även Sahlgrenska Universitetssjukhuset som samarbetspartner och ytterligare en klinik där patienter kommer att behandlas inom ramen för studien. Under studiens planeringsarbete har även en dialog kontinuerligt hållits med DRUP-teamet i Nederländerna som med sin precisionsmedicinstudie, The Drug Rediscovery Protocol (DRUP Trial), koordinerad från Netherlands Cancer Institute (NKI) i Amsterdam, är en av våra förebilder inom precisionsmedicin i Europa och en samarbetspartner som har stöttat MEGALiT från start samt utgör en framtida partner avseende utvärdering av studiedata.

MEGALiT har vuxit över tid och är idag en klinisk studie, ett samarbete mellan sjukvården, akademien och industrin, en möjlighet till lärande avseende implementering av precisionsmedicin i multicentermiljö och en gruppinsats av MEGALiTs studiegrupp. I samband med studiens utformande och utveckling dyker flertalet frågeställningar och behov upp, många kända sedan tidigare – genom studien får vi en möjlighet att adressera dem. Vi har därför inlett ett brett utvecklingsarbete tillsammans med våra samarbetspartners avseende exempelvis effektiv datainsamling och provhantering, utvecklande av processer och effektiva arbetsflöden, verktyg och riktlinjer för precisionsmedicinska studier, vilka under gång kommer att utvärderas och tillämpas i den kliniska studien MEGALiT.

Läs hela artikeln

 

Nya angreppssätt vid metastaserad prostatacancer – ”behandla tidigt”

Nya angreppssätt vid metastaserad prostatacancer – ”behandla tidigt”

De senaste fyra åren har behandlingen vid metastaserad prostatacancer genomgått en stor förvandling, där man kort skulle kunna sammanfatta det med ”mer är bättre”. Nu är det ju inte alltid så enkelt och följande text är ett försök att reda ut vad som hänt inom området och vad det betyder för våra patienter och för vården.

Vid ASCO 2015 presenterades den första studien, CHAARTED1 som kunde visa att mer intensiv behandling i form av tillägg av docetaxel i form av sex 3-veckorskurer (75mg/m2) till kastrationsbehandling vid diagnos av metastaserad prostatacancer gav en påtagligt förlängd överlevnad. Med onkologiska mått mätt en otrolig vinst på 13,6 månaders förlängd total överlevnad. De flesta patienterna i studien hade inte fått någon annan primär behandling, endast en dryg fjärdedel hade genomgått prostatektomi eller strålbehandling innan de diagnostiserades med metastaser. I denna studie hade man prespecificerat att analysera grupper med låg respektive hög tumörbörda, där hög definierades som alla med visceral metastsering eller med fyra eller flera skelettmetastaser varav minst en utanför kotpelaren eller bäckenet. För gruppen med hög tumörbörda var överlevnadsvinsten ännu mer uttalad, det skilde 17 månader mellan behandlingsgrupperna medan medianöverlevnad vid tiden för analys inte var uppnådd för gruppen med låg tumörbörda. Vid en senare uppföljning av studien kunde man inte påvisa någon statistiskt säkerställd överlevnad för dem med låg tumörbörda2 .

STAMPEDE-studien har presenterat flera av sina armar och för Docetaxel (arm C)3 som tillägg till kastration har likande överlevnadsvinst påvisats, 10 månader i hela gruppen, inkluderande män utan metastaser eller med endast körtelmetastaser och cirka 15 månaders vinst för dem med metastaserad sjukdom. Gruppen utan metastaser var lite för liten för att medge säkra data men de föreföll inte ha någon överlevnadsvinst. I den här studien ingick endast några få procent av män med tidigare kurativt syftande lokal behandling.

För både CHAARTED och STAMPEDE gäller att sekundära effektmått som tid till skelettrelaterade händelser, tid till nästa behandling mm var bättre i kombinationsarmen. Biverkningar av docetaxel var de väntade, dock i något högre utsträckning jämfört med tidigare studier. Mycket få patienter avbröt behandlingen på grund av toxicitet. Den patientrapporterade livskvaliteten i kombinationsarmen var något lägre under den period när cytostatikan gavs men återgick sedan vid ett år till samma nivå som för kontrollarmen. En tidigare mindre studie, GETUG-15, hade inte kunnat påvisa någon överlevnadsvinst men när det gjordes en metaanalys av de här studierna4 tillsammans med totalt nära 3 000 randomiserade män kunde vi se att tillägget av docetaxel förbättrade överlevnaden och i absoluta tal var det en nio-procentig vinst vid fyra års uppföljning. Även förstärkt hormonell behandling har prövats för patientgruppen med metastaser vid diagnos. Hittills är abiraterone godkänt på indikationen genom två studier med liknande upplägg. Den första är Latitude5 som adderat abiraterone och prednisolon till standard kastrationsbehandling.

Behandlingen gavs kontinuerligt till progress. Inga patienter med tidigare primärbehandling togs med i studien och de skulle också ha minst två av tre högrisk-kriterier. Som riskkriterier räknades mer än tre skelettmetastaser, visceral metastasering och Gleason ≥8. Vid den första interrimsanalysen som visade på tydlig fördel för kombinationen tilläts patienterna att gå över och få kombinationsbehandlingen och vid den finala analysen kunde man visa på 16,8 månaders överlevnadsvinst. Även STAMPEDE-studien har redovisat en behandlingsarm med abiraterone + prednisolon6 utöver kastration. Resultaten är mycket lika de som presenterades från LATITUDE. Vid tre år finns en total överlevnadsskillnad på sju procent mellan armarna. Vid subgruppsanalyser kan man inte visa att det finns någon skillnad, alla har vinst av tilläggsbehandlingen oberoende av ålder, utbredning av metastasering mm.

Läs hela artikeln

Jan-Åke Gustafsson 15 år efter mediedrevet: ”Mest nöjd med att ha handlett 150 doktorander till disputation”

Jan-Åke Gustafsson 15 år efter mediedrevet: ”Mest nöjd med att ha handlett 150 doktorander till disputation”

En utpräglad och åtminstone förr lite otålig tävlingsmänniska som under sin långa och framgångsrika forskarkarriär inte bara har fått otaliga anslag och utmärkelser utan även många fiender. Det extrema mediedrev med starka inslag av personförföljelse som professor Jan-Åke Gustafsson, en av världens främsta hormonforskare, utsattes för 2006 fick honom att lämna Sverige och flytta till Texas. För gott.

Trots att denne nyblivne Jubileumsdoktor (KI:s doktorspromotion i november 2019) har bott och arbetat i Houston, USA, länge nu är hans genuina stockholmska intakt och han har inte släppt taget helt om sitt kära Novum i Flemingsberg – en idag blomstrande, livaktig och internationell forskningspark som han var ytterst delaktig i att bygga upp för några decennier sedan. Mer om detta senare. Innan vi träffas i hans arbetsrum på hypermoderna Neo som det heter idag noterar vi att det finns en föreläsningssal som är döpt efter honom. En staty hade inte känts fel heller, för utan JanÅke Gustafssons outtröttliga engagemang hade denna del runt dåvarande Huddinge sjukhus, nu Karolinska Universitetssjukhuset, kanske fortfarande bara varit ett livlöst, öststatsinspirerat betongkluster. Idag kryllar det av studenter från hela världen som bland annat pluggar på Södertörns högskola, här ligger KTH:s skola för Teknik och Hälsa; Röda Korsets högskola samt en rad olika KS- och KI-verksamheter, caféerna är många och trendiga och det ligger en rad företag utspridda i området. Det hela har med andra ord blivit precis så som professor Gustafsson en gång tänkte sig, men det vore fel att påstå att vägen hit varit helt spikrak för denne världsberömde, vittbereste forskare som byggt upp en rad internationella forskningssamarbeten, och som till sist kanske blev lite för stor för Sverige. Att säga att 76-årige Jan-Åke Gustafsson, född i centrala Stockholm, uppvuxen i Vällingby och Täby, har haft lite bråttom i livet är ett understatement.

VILL SE SNABBA RESULTAT
– Ja, jag måste nog tillstå att en av mina sämsta egenskaper är bristande tålamod. Jag har alltid velat se resultat så snabbt som möjligt, men med åren har jag lärt mig att bli mer tålmodig. Som ung student var det verkligen snabba resultat som gällde. Han disputerade redan 1968, endast 25 år gammal, men hade otippat nog från början tänkt sig att bli präst.
– Ja, som barn var jag mycket intresserad av religiösa saker. Konfirmationsprästen imponerade på mig och jag gillade att hålla egna predikningar hemma. Men att läsa latin tyckte jag var rikigt trist så när det blev dags för realexamen hade jag bestämt mig för att satsa på att bli läkare, säger han och berättar att pappa var kriminalkommissarie på narkotikaroteln i Stockholm. Det kan tyckas som om äpplet har fallit ganska långt från trädet här, men att lösa brott och att forska har onekligen sina likheter. Båda handlar ju om problemlösning, att hitta förklaringar. Med stora A i alla ämnen, förutom musik, teckning och gymnastik, kunde Jan-Åke välja vad han ville läsa på KI, där han började 1962.
– Jag gjorde militärtjänstgöringen som läkare men insåg tidigt, efter att ha flörtat lite med medicin, att jag inte ville arbeta kliniskt. Jag tyckte kemi var mer intressant och började forska om steroider och tarmflora parallellt med studierna på KI.
– Trots att jag aldrig har arbetat kliniskt har jag alltid haft patientperspektivet som ledstjärna i min forskning. Att veta att det man gör är nyttigt för patienterna är det som ger stimulans i forskningsarbetet.

Läs hela artikeln

LÄKAREN SOM PATIENT – självbiografiska skildringar och vetenskapliga studier

LÄKAREN SOM PATIENT – självbiografiska skildringar och vetenskapliga studier

Tidigt en vårmorgon 1975 tar sig en ung läkare igenom ännu ett arbetspass på barnakuten vid ett sjukhus i södra USA. Under några månaders tid har han vaknat på nätterna av en diffus smärta i bröstkorgen. De senaste veckorna har en envis hosta tillstött och det är anledningen till att han den här morgonen, mellan två patienter, beställer en lungröntgen åt sig själv.

När han tar emot röntgenplåten och lyfter den mot ljusskåpet förstår han genast att något är fel. I höger lunga finns en klump, stor som en grapefrukt. ”A fluffy white density that extended into all lobes of the right lung. It was the size of a grapefruit but on the x-ray looked like a hazy cauliflower.” Trots att läkaren förstår att det måste vara en tumör blir han varken rädd eller chockad. Han blir istället fascinerad, nästan upprymd över detta ovanliga fynd. ”The physician in me responded first. This was an unusual finding, a fascinating X-ray, I said to myself.” Lungtumören visar sig vara ett seminom från en metastaserad testikelcancer. Den morgonen blir för den unge läkaren starten på en lång resa genom sjukvården. En resa kantad av livshotande operationer, tuffa cellgiftsbehandlingar och djup depressivitet. Men också en resa mellan två identiteter – från den trygga och invanda rollen som läkare och in i en ny okänd värld som patient. Väl ute på andra sidan – frisk mot alla odds – skriver barnläkaren en bok om sin sjukdomsupplevelse.  Vital signs – A young doctors struggle with cancer av Fitzhugh Mullan kommer ut i bokhandeln 1982 och är en av de första självbiografiska sjukdomsskildringar av en läkare som får ett verkligt genomslag.

LÄKAREN SOM PATIENT I DEN VETENSKAPLIGA LITTERATUREN
Man kan tycka att det borde vara mer begripligt för en läkare att bli sjuk än för någon som saknar läkarens yrkeserfarenhet. Samtidigt beskriver vetenskapliga studier en tillvaro där läkare möter betydande svårigheter vid egen ohälsa. Läkare som blir sjuka tycks inte bara dra sig för att söka vård. När de väl närmar sig sjukvården för egen räkning sker det ofta vid sidan av de pm och riktlinjer som tagits fram för att trygga ett patientsäkert omhändertagande. För sjuka läkare öppnar sig ett flertal informella vägar in i vården. Det kan handla om egenförskrivning av mediciner, korridorkonsultationer med kollegor eller egenremisser för olika under sökningar.1,2

Läs hela artikeln

Trippelnegativ bröstcancer: Bristande överensstämmelse mellan olika PD-L1-tester inför checkpointhämning

Trippelnegativ bröstcancer: Bristande överensstämmelse mellan olika PD-L1-tester inför checkpointhämning

Numera kan även metastaserad trippel – negativ bröstcancer (TNBC) behandlas med en form av immunterapi som hämmar samspelet mellan receptorn för program merad celldöd 1, PD1, och liganden PD-L1. Men det är bara de kvinnor med TNBC vars tumörer har ett överuttryck av PD-L1 som har nytta av denna terapi, och därför utförs så kallad PD-L1- testning före behandlings start.
– Det har visat sig att olika tester för mätning av PD-L1-uttrycket vid trippelnegativ bröst cancer ger varierande resultat, och därför är det viktigt att det mest tillförlitliga och hittills enda god kända testet används, anser Johan Hartman, docent i patologi vid Karolinska Institutet och Sara Margolin, onkolog och överläkare vid Bröstcentrum, båda verksamma vid Söder sjukhuset i Stockholm.

Den form av immunterapi som kallas checkpointhämning, och som år 2018 belönades med Nobelpriset i medicin, används numera som behandling mot flera olika cancerformer, exempelvis malignt melanom, lungcancer, Hodgkins lymfom och cancer i urinvägarna. Principiell verkningsmekanism för dessa läkemedel är att de hjälper immunförsvaret att ”lätta på bromsen” så att cancercellerna får svårare att klara sig ifrån den immunologiska attacken. PD1-hämmare och PD-L1-hämmare är två typer av checkpointhämmare som har visat sig effektiva även mot trippelnegativ bröstcancer, TNBC, som är den aggressivaste och mest svårbehandlade formen av bröstcancer. Läkemedlen hämmar interaktionen mellan receptorn PD1 och liganden PD-L1, vilket bland annat ökar T-cellsaktivitet, T-cellsproliferation och cytokinproduktion så att T-cellerna mer effektivt kan angripa tumörcellerna. Nyligen presenterades resultaten från den randomiserade fas III-studien KEYNOTE-5221, som visade att tillägg med PD1-hämmaren pembrolizumab till sedvanlig neoadjuvant och adjuvant behandling ledde till förbättrad patologisk komplett respons (pCR) för kvinnor med tidigare obehandlad, icke metastaserad, TNBC. Efter en medianuppföljningstid på 15,5 månader hade 64,8 procent av de kvinnor som fått tillägg med pembrolizumab uppnått pCR, jämfört med 51,2 procent av de som istället hade fått placebo. Det fanns dock inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de kvinnor som var PD-L1-positiva (det vill säga hade överuttryck av liganden PD-L1) och de som var PD-L1-negativa.

FÖRSTA GODKÄNDA IMMUNTERAPIN
År 2018 publicerades den randomiserade fas III-studien IMpassion1302, där man för första gången visade att immunterapi har positiva effekter mot lokalt avancerad eller metastaserad trippelnegativ bröstcancer. Sammanlagt randomiserades 902 kvinnor med tidigare obehandlad metastaserad TNBC till att få antingen PD-L1-hämmaren atezolizumab (som är en monoklonal antikropp) plus nab-paklitaxel eller placebo plus nab-paklitaxel (nab står för nanoparticle albumin-bound, en speciell beredningsform av paklitaxel som bland annat minskar behovet av kortisonbehandling under cytostatikaterapin). I denna studie sågs inga statistiskt säkerställda förbättringar med atezolizumab för de kvinnor som var PD-L1- negativa, men däremot för de som var PD-L1-positiva. Bland de sistnämnda blev den progressionsfria överlevnaden (median-PFS) 7,5 månader för de som fick atezolizumab plus nab-paklitaxel jämfört med 5,0 månader för de som fick placebo plus nab-paklitexel. Motsvarande siffror för total överlevnad (median-OS) var 25 månader respektive 15,5 månader.

Läs hela artikeln

Risk för malignt melanom minskar efter fetmakirurgi

Risk för malignt melanom minskar efter fetmakirurgi

Fetmakirurgi är förknippat med tydligt minskad risk för hudcancer, visar en studie publicerad i JAMA Dermatology. Resultaten beskrivs som en viktig pusselbit som stärker kopplingen mellan viktnedgång och elakartad hudcancer. Det här ger ytterligare evidens för att det finns en koppling mellan fetma och elakartad hudcancer, och att man borde betrakta fetma som en riskfaktor för de här cancerformerna, skriver Magdalena Taube, forskare inom molekylär och klinisk medicin vid Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet.

Hudcancer är den cancersjukdom som ökar mest i Sverige enligt Cancerfondsrapporten 2018. Det gäller såväl malignt melanom som skivepitelcancer, de två vanligaste maligna hudcancertyperna. Globalt ser man samma negativa utveckling gällande hudcancer, framförallt i Nordamerika, Europa och Australasien.1 Trots att 5-årsöverlevnaden idag förbättrats, delvis på grund av införandet av immunterapi, finns det fortfarande ett behov av ökad förståelse för bakomliggande mekanismer och riskfaktorer. Fetma ökar risken att drabbas av någon eller några av de vanligaste cancerformerna, såsom bröstcancer, levercancer, njurcancer, bukspottkörtelcancer och magsäckscancer.2,3 Resultat från olika studier tyder på att fetma kan utgöra en riskfaktor för såväl skivepitelcancer som melanom.4,5 Man har bland annat visat att hög konsumtion av fett kan öka skivepitelcancerrisken, särskilt hos personer med tidigare diagnostiserad hudcancer.6 Det finns även genetiska kopplingar mellan fetma och hudpigmentering och ett välstuderat exempel utgörs av ärftlig brist på Proopiomelanokortin (POMC) vilket leder till svår fetma och det är vanligt att dessa individer även har rött hår och ljus hy.7 Möss som genetiskt modifierats för att bli överviktiga, och möss med dietinducerad fetma uppvisar större melanomtumörer och fler av melanommetastaser jämfört med möss med normal kroppsvikt.8 Fettceller i underhuden utsöndrar hormoner, cytokiner, kemokiner, fria fettsyror och andra lipider och dessa faktorer har föreslagits som
mekanismer vilka kan påverka hudtumörtillväxt. 5 Trots att en del studier visar på ett samband mellan fetma och hudcancer så är detta samband fortfarande oklart.4

MINSKAR CANCERRISKEN
Bariatrisk kirurgi är den metod som resulterar i den mest omfattande och långsiktiga viktminskningen hos patienter med fetma och leder även till minskad risk för allvarlig sjukdom och dödlighet.8-10 Bariatrisk kirurgi har även visat sig minska cancerrisken hos patienter med fetma.11 I en tidigare studie som genomfördes 2009 i Swedish Obese Subjects (SOS) rapporterades att den totala cancerincidensen minskade efter bariatrisk kirurgi.12 Vid denna tidpunkt var antalet cancerfall för lågt för att kunna göra analyser på specifika cancerformer och det var därmed omöjligt att dra några slutsatser om exempelvis hudcancerrisk. Med en uppföljningstid på 18,1 (median) år i SOS-studien har vi nu ett tillräckligt antal hudcancerfall, och syftet med studien var att undersöka sambandet mellan bariatrisk kirurgi och malign hudcancer inklusive melanom. SOS-studien är en pågående, prospektiv, matchad interventionsstudie som startades 1987 av professor Lars Sjöström. Studiens huvudsakliga syfte var att studera dödlighet, men även att studera effekterna av viktoperationer på hjärt-kärlsjukdom, diabetes, gallsjukdom, livskvalitet och kostnadseffektivitet. 13 Studien omfattar 4 047 patienter varav 2 007 genomgått en överviktsoperation och 2 040 patienter i en kontrollgrupp som fått konventionell fetmabehandling på vårdcentraler.

Grupperna matchades för 18 variabler inklusive kön, ålder, antropometriska mätningar, kardiovaskulära riskfaktorer, psykosociala variabler och personlighetsdrag. Patienter i såväl kirurgisom kontrollgrupp genomgick en grundläggande undersökning ungefär fyra veckor före interventionsstart. Under hela uppföljningstiden har varje patient genomgått 10 kliniska undersökningar och fyllt i frågeformulär. Centraliserade biokemiska undersökningar har genomförts vid matchningstillfället, den grundläggande undersökningen, och efter 2, 10, 15 och 20 år. Studien leds och koordineras från SOS-sekretariatet, Institutionen för medicin, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet av professor Lena Carlsson Ekander. Alla patienter som är kvar i studien har genomgått 15-årsundersökning och 20-årsundersökningar planeras vara slutförda 2021. Uppföljningsundersökningarna har genomförts på 25 kirurgkliniker och 480 vårdcentraler i Sverige. Uppföljning av patienterna sker även via ett antal svenska register. Detta är världens mest omfattande studie vad gäller långtidseffekter av viktoperation jämfört med konventionell fetmabehandling.

Läs hela artikeln

 

Farmakologisk cancerbehandling – så kan nya möjligheter öppnas

Farmakologisk cancerbehandling – så kan nya möjligheter öppnas

Ny forskning visar nu på molekylär nivå hur receptorer av gruppen Frizzled (FZD) aktiveras och fungerar som G-proteinkopplade receptorer. En mer grundläggande förståelse av aktiveringsmekanismerna ger bättre insikt hur WNT-proteiner binder och aktiverar FZDs.

Dessutom visar upptäckten på de första småmolekylära substanserna som direkt påverkar FZDs och därmed att det faktiskt är möjligt att angripa denna receptorfamilj farmakologiskt. Då många olika tumörformer karakteriseras av en ökad WNT-signalering skulle terapier som angriper FZDs tjäna som ett komplement till dagens cancerbehandling, skriver docent Gunnar Schulte, forskargruppsledare vid Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.

Cellulär signalering via en uppsjö av olika signalvägar måste vara i balans för att bibehålla homeostas i en frisk vävnad. Överaktivering av signalvägar till exempel genom mutation av onkogener stör balansen och kan därmed leda till ökad celldelning och tumörinitiering. Onkogenen KRAS är ett klassiskt exempel där mutationer leder till ett konstitutivt aktivt signaleringsprotein som ökar cellernas förmåga att dela på sig dramatiskt. För lite drygt trettio år sedan upptäcktes ett protoonkogen som orsakar bröstcancer och som kallades int1 och som sedan på grund av sin homologi till genen wingless i Drosophila melanogaster döptes till WNT1. WNT1 är ett av 19 signalproteiner som utgör WNT-familjen i människan och som utsöndras av många av kroppens celler för att koordinera både fosterutvecklingen och vävnadshomeostas (Clevers and Nusse, 2012). WNT-proteinerna tjänar som extracellulär ligand till en rad transmembranreceptorer såsom Frizzled 1-10 (FZD1-10) och LDL receptor-related protein 5/6 (LRP5/6).

WNT-bindning till receptorerna initierar det som kallas för WNT/β-cateninsignalering, där β-catenin modulerar gentranskription med bland annat ökande proliferation som följd. Många komponenter av denna signalväg har länkats till cancerogen signalering i olika tumörformer (Nusse and Clevers, 2017). Mutationer i proteinet adenomatous polyposis coli (APC), som har knutits till koloncancer i ung ålder och är muterad i ca 85 procent av alla koloncancer-patienter, ligger i topp. Funktionell APC är en central inhibitor av WNT/β-catenin signalering och mutationerna påverkar denna inhiberande effekt, ett fynd som återigen understryker att överaktiv WNT-signalering leder till cancer. Ökad WNT-signalering har påvisats i många olika cancerformer, bland annat i olika epitelkarcinom, den största gruppen av humana tumörer. Den stora betydelsen av WNT-signaler för tumörutvecklingen för med sig ett stort intresse att angripa denna signalväg farmakologiskt (Blagodatski et al., 2014; Koval and Katanaev, 2012; Shaw et al., 2019).

FZDS SOM G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER
WNT-proteiner binder och aktiverar FZDs, en receptorfamilj som står i fokus i min forskargrupp. FZDs liknar strukturellt och funktionellt klassiska G-proteinkopplade receptorer (GPCR) såsom adrenalin-, histamin- eller dopaminreceptorer, även om funktionen av FZDs som GPCR har varit omstritt (Malbon, 2011). Trots att det varit känt att FZDs är WNT-receptorer i mer än 20 år är mekanismerna bakom WNT-inducerad FZD-aktivering tämligen oklara. Efter de senaste årens forskning och nyligen publicerade resultat framkommer det nu att FZD-aktiveringen i WNT/ -cateninsignalvägen skiljer sig fundamentalt från den heterotrimera G-proteinkopplade aktiviteten av dessa receptorer (Bowin et al., 2019)Karolinska Institutet, Biomedicum (6D). De senaste tio åren har jag forskat för att förstå om och hur FZDs aktiverar heterotrimera G-proteiner, med andra ord på vilket sätt FZDs förmår aktivera likande in tracellulära förändringar som adrenalin- histamin- eller angiotensinreceptorer. Tanken bakom är och var inte bara av ren akademisk natur, för att förstår hur FZDs fungerar, men drevs framförallt av idén att kunna påverka FZDs på samma sätt som man idag använder betablockerare, antihistaminer eller angiotensinreceptorblockerare. GPCRer har under lång tid utnyttjats framgångsrikt som målmolekyler för effektiva terapier – varför skulle man inte kunna åstadkomma samma framgång genom att angripa FZDs?

I nuläget finns inga små molekyler som agerar på FZDs som agonister eller antagonister. Däremot har de senaste forskningsrönen, som baseras på direkt mätning av FZD-aktivering genom att synliggöra konformationsändringar i receptormolekylen eller interaktioner med heterotrimera Gproteiner eller genom mätning av G protein-beroende signalvägar, ökat de tekniska förutsättningarna för att leta efter molekyler som påverkar FZDs. Cancerbehandling med molekyler som antingen tävlar med WNTs om FZD-bindningen som neutrala antagonister eller som samtidigt minskar FZD-aktivitet, så kallade inversa agonister, skulle erbjuda ett bra komplement till dagens cancerbehandling i en viss subgrupp av tumörer. Tumörer som karaktäriseras av höga WNT-nivåer, jämfört med tumörer som drivs av mutationer i nedströmskomponenter som APC, skulle vara lämpliga mål för behandlingen.

Läs hela artikeln

 

Akademiska är först i Sverige med att erbjuda strålbehandling med MR-Linac

Akademiska är först i Sverige med att erbjuda strålbehandling med MR-Linac

Akademiska sjukhuset är först i Sverige med MR-Linac för avancerad strålbehandling. MR-Linac är ett strålbehandlingssystem som kombinerar strålning via en linjäraccelerator med bilddiagnostik. Systemet möjliggör effektivare, mer individanpassad strål behandling. Den avancerade utrustningen är placerad i den nya vård- och behandlingsbyggnaden.

Årligen drabbas drygt 60 000 svenskar av olika typer av cancer och ungefär hälften av dem får strålbehandling någon gång, antingen som enda behandling eller i kombination med andra behandlingsformer. Strålbehandling ges både i botande och pallierande syfte och oftast används extern strålbehandling med fotoner från en strålapparat som kallas för linjäraccelerator (Linac). Stråldosen kan delas upp i en till flera fraktioner, det senare för att ge frisk vävnad möjlighet att återhämta sig. Genom att stråla från många riktningar kan dosen koncentreras till tumörområdet och oönskad dos till frisk vävnad spädas ut över en större volym. Men då frisk vävnad i strålgången på väg till och bakom tumörområdet ändå strålas, liksom friska celler i tumörområdet, kan biverkningar uppstå som beror på given dos, bestrålad volym och den friska vävnadens strålkänslighet. För att inte riskera underdosering av tumören läggs en marginal runt den för att kompensera för osäkerheter i tumöravgränsning, tumörrörelse samt patientpositionering vid varje strålbehandling. Dosbelastningen på omgivande organ eller normala celler inom tumören kan begränsa den ordinerade tumördosen och därmed öka risken för att ej slå ut tumörcellerna.

MR-LINAC OCH DESS BETYDELSE:
MR-Linac är den nyaste tekniska innovationen inom strålbehandling då en Linac har en integrerad magnetkamera (MR) som kan ta bilder i direkt anslutning till behandlingen. ViewRay, Fig 1) med FDA/CE-märkta MR-Linac-apparater för kliniskt bruk och fler är på gång. Dessa två märken skiljer något i sin funktionalitet. MR-Linac från Elekta kalllas för ”Unity” och är den apparat på marknaden som har en integrerad 1.5 Tesla MR-kamera med full diagnostisk kapacitet för intag av anatomiska, funktionella och motion management-sekvenser i realtid. MR-Linac från ViewRay har MR-kamera med svagare magnetstyrka, det vill säga 0.35 Tesla för bildtagning men däremot ”Gating”-funktion vilket är en fördel för behandling av rörliga tumörer. ”Gating”-funktion för Unity är under utveckling.

Läs hela artikeln