Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

NT-rådets yttrande till regionerna om behandling av avancerad njurcellscancer

NT-rådets yttrande till regionerna 2020-06-25

Rekommendation och sammanvägd bedömning

Opdivo (nivolumab) i kombination med Yervoy (ipilimumab), Keytruda (pembrolizumab) i kombination med Inlyta (axitinib) samt Bavencio (avelumab) i kombination med Inlyta (axitinib) vid avancerad njurcellscancer.

NT-rådets rekommendation till regionerna är:

  • att kombinationen Opdivo och Yervoy bör användas i första linjen vid behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer med intermediär/dålig prognos.
  • att inte använda kombinationen Keytruda och Inlyta i första linjen vid behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna.
  • att inte använda kombinationen Bavencio och Inlyta i första linjen vid behandling av avancerad njurcellscancer hos vuxna.

Läs hela yttrandet här

NT-rådet rekommenderar användning av Darzalex som kombinationsbehandling vid multipelt myelom

NT-rådet rekommenderar regionerna att använda Darzalex (daratumumab) som kombinationsbehandling av både nydiagnostiserade patienter med multipelt myelom och de som fått minst en tidigare behandling.

Stockholm, 26 juni 2020 – Janssen meddelar att NT-rådet den 25 juni har publicerat ett yttrande avseende en ny rekommendation och sammanvägd bedömning till regionerna avseende behandling med Darzalex vid multipelt myelom.1

–Vi är mycket glada över att denna överenskommelse som omfattar kombinations-behandling med Darzalex nu är på plats. Detta sker bara några veckor efter det att Darzalex också blivit godkänt av EU-kommissionen som subkutan beredning, vilket kommer att förenkla behandlingen för både patienten och vården. Darzalex utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av multipelt myelom och förlänger överlevnaden för många patienter. Tidig diagnos och tidig insatt behandling har stor betydelse för prognosen för denna patientgrupp med stora medicinska behov, säger Berkeley Vincent, vd på Janssen i Norden och Sverige.

Sverige blir nu ett av de första länderna i Europa där nydiagnostiserade patienter får tillgång till Darzalex.

Den nya överenskommelsen innefattar följande:

  • Darzalex i kombination med bortezomib, talidomid och dexametason (DVTd) för behandling av vuxna nydiagnostiserade patienter med multipelt myelom och som är lämpliga för stamcellstransplantation, enligt fas 3-studien CASSIOPEIA.
  • Darzalex i kombination av bortezomib och dexametason (DVd), för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandling, enligt fas 3-studien CASTOR.
  • Darzalex som monoterapi för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått återfall eller blivit refraktära (resistenta) mot tidigare behandlingar, enligt fas 2-studien SIRIUS.
  • Darzalex 1800 mg injektionsvätska, lösning för subkutan injektion.

I NT-rådets nya yttrande daterat den 25 juni 2020 framgår att:

”NT-rådet har efter nationell förhandling med företaget tagit fram ett avtal som gör att användningen av Darzalex kan bejakas vid följande indikationer:

• vid monoterapi av vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom där tidigare behandling inkluderat en proteasomhämmare och ett immunmodulerande medel och med uppvisad sjukdomsprogression vid senast givna behandling.
• i kombination med bortezomib och dexametason för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har genomgått minst en tidigare behandling.
• i kombination med bortezomib, talidomid och dexametason för behandling av vuxna patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom och som är lämpliga för autolog stamcellstransplantation.

Avtalet omfattar både infusion och subkutan beredningsform”.

Det nya nationellt förhandlade avtalet börjar gälla från och med 1 juli 2020. Mer detaljer om NT-rådets rekommendation och sammanvägda bedömning för Darzalex finns att läsa här.1

Referenser

1. NT-rådets yttrande till regionerna gällande Darzalex (daratumumab) vid multipel myelom, den 25 juni 2020.

2. Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

3. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

4. Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release, August 30, 2012, www.jnj.com. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/ja… Last accessed May 2020.

5. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed May 2020.

6. ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed May 2020.

7. ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed May 2020.

8. ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed May 2020.

9. ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 accessed May 2020.

10. ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 accessed May 2020.

11. ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab /pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed May 2020.

12. ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed May 2020.

13. ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Last accessed May 2020.

14. ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Last accessed May 2020.

15. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction.Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myelo… Last accessed May 2020.

16. De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

Registerdata visar genomslag för immunterapi

Arbetet med att öka rapporteringen i de regioner där registreringen av nya cancerläkemedel ännu inte fungerar optimalt behöver stärkas, menar Hans Hägglund, ordförande i RCC i samverkan. Foto: Marie Birkl

Immunterapin har slagit igenom i landet. Det visar RCCs senaste rapport om läkemedelsanvändningen. Rapporten bygger på två års data och omfattar sammanlagt 7 229 registrerade läkemedelsbehandlingar under 2018-2019. En första grov beräkning av registrets täckningsgrad har kunnat göras.

Regionernas rapportering till Register för cancerläkemedel har gradvis stärkts under perioden. Det ackumulerade antalet registrerade behandlingar har kontinuerligt ökat under de två åren.

Jämfört med året innan ökade den totala rapporteringen under 2019 med 7,6 procent. Att ökningen inte blev större beror främst på att abirateron och enzalutamid inte längre räknas som nya läkemedel. Efter den 1 april 2019 omfattas därför inte registreringen av dessa av NACs nationella uppföljningsuppdrag.

Begränsade men viktiga slutsatser
– Den förbättrade rapporteringen har gjort att vi nu kunnat göra en första grov uppskattning av täckningsgraden. Vår beräkning talar för att den ligger runt 60-70 procent. Det säger Kenneth Villman, tillträdande ordförande för RCCs Nationella arbetsgrupp för cancerläkemedel (NAC).

Han säger också att totalantalet registreringar även innebär att det nu börjar gå att dra begränsade men viktiga slutsatser från de data som ingår i sammanställningen.

– Vi ser till exempel att behandling med immunterapi fått ett gott genomslag i landet och att behandlingsresultaten vid metastaserat malignt melanom verkar vara i nivå med vad som kan förväntas utifrån de långtidsuppföljningar av kliniska prövningar som har presenterats, säger Kenneth Villman.

Påtagliga regionala skillnader
Registreringen av läkemedelsanvändningen har kommit olika långt i olika regioner. Och det framgår att även användningen av läkemedel skiljer sig åt mellan regionerna.

– Vi ser exempelvis att det finns en tydlig regional variation i registreringen av adjuvant nivolumab och pembrolizumab. Man kan befara en viss underanvändning i vissa regioner, säger Kenneth Villman.

Villman menar att det samma gäller den registrerade användningen av CDK 4/6- hämmare vid bröstcancer och daratumumab (en CD38-antikropp) vid myelom, där man enligt honom kan befara en viss både över- respektive underanvändning i vissa regioner.

I registreringen går det även att se att det förekommer en viss så kallad off label-behandling, det vill säga att man använder läkemedel utanför en EMA-godkänd indikation. Den har för 2019 uppskattats till 2.7 procent.

Registreringen måste bli ännu bättre
Hans Hägglund, cancersamordnare vid Sveriges Kommuner och Regioner och ordförande i Regionala cancercentrum i samverkan anser att den positiva utvecklingen för registreringen måste förstärkas.

– Ju fler behandlingar som rapporteras desto mer information kommer det gå att få ut i framtiden. Och då är den stora regionala variationen i inrapportering ett fortsatt problem. Den gör det svårt och vanskligt att göra verkliga regionala jämförelser, säger han.

Hans Hägglund anser därför att det är viktigt att intensifiera arbetet med att öka inklusionstakten i de regioner där organisationen för registrering ännu inte fungerar optimalt.

– Av rapporten framgår att det finns tecken på signifikanta regionala skillnader i användningen av vissa läkemedel, även om registreringsgraden skiljer sig åt mellan regionerna. Men ska vi få ordentligt tryck i arbetet med att göra patienternas tillgång till nya och ofta dyra läkemedel mer jämlik i hela landet behöver vi ha ännu säkrare data, säger Hans Hägglund.

 

Molekylära simuleringar visar hur läkemedel blockerar viktiga receptorer

Många läkemedel verkar via så kallade G-proteinkopplade receptorer. I en ny studie beskriver forskare från Uppsala universitet hur de kunnat förutsäga hur särskilda molekyler som kan användas i ny immunterapi mot cancer binder till sådana receptorer. Forskarnas beräkningsmetodik, som presenteras i tidskriften Angewandte Chemie, är ett viktigt bidrag till framtidens strukturbaserade läkemedelsdesign.

G-proteinkopplade receptorer (GPCR:er) utgör en av de absolut viktigaste målgrupperna av proteiner när det gäller läkemedelsutveckling. Dessa receptorer reagerar på till exempel ljus, smaker, lukter, adrenalin, histamin, dopamin och en lång rad andra molekyler, genom att skicka vidare biokemiska signaler inuti cellerna. Forskarna bakom kartläggningen av G-proteinkopplade receptorer belönades med Nobelpriset i kemi 2012.

Idag har ungefär 30 procent av alla läkemedel på marknaden GPCR:er som sina målproteiner. En del läkemedelsmolekyler aktiverar receptorerna (agonister), till exempel morfin, och en del inaktiverar dem (antagonister), till exempel betablockerare.

En viktig GPCR är adenosinreceptorn A2A, vars antagonister kan användas i ny immunterapi mot cancer. Tillsammans med läkemedelsföretaget Sosei-Heptares har forskarna Willem Jespers, Johan Åqvist och Hugo Gutierrez-de-Teran vid Uppsala universitet lyckats visa hur en serie A2A-antagonister binder till receptorn och inaktiverar den.

Med molekyldynamiska simuleringar och beräkning av bindningsenergier kunde man förutsäga hur nya molekyler skulle binda till receptorerna och hur starkt de gör detta. Man designade därefter nya antagonister som tillverkades av en forskargrupp i Santiago de Compostela i Spanien. Tredimensionella strukturer av de komplex som bildas mellan dessa molekyler och receptorn kunde sedan bestämmas experimentellt med röntgenkristallografi. Det visade sig att datorberäkningarna med god precision kunde förutsäga struktur och bindningsstyrka hos komplexen.

– Detta är ett rejält steg framåt och vi lyckades med stor noggrannhet förutsäga hur denna familj av molekyler binder A2A-receptorn. Vår beräkningsmetodik får nu stort genomslag inom strukturbaserad läkemedelsdesign”, säger Hugo Gutierrez-de-Teran som ledde Uppsalagruppens arbete.

För mer information kontakta Hugo Gutierrez-de-Teran, forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi, Uppsala universitet, +46(0)18 471 5056, e-mail: [email protected] (pratar engelska)

Jespers et al (2020) X-Ray Crystallography and Free Energy Calculations Reveal the Binding Mechanism of A2A Adenosine Receptor Antagonists, Angewandte Chemie, DOI: 10.1002/anie.202003788

Sarclisa som kombinationsterapi uppvisar förlängd progressionsfri överlevnad och kliniskt relevant djup på respons vid recidiverande multipelt myelom

Sarclisa (isatuximab) som kombinationsterapi uppvisar förlängd progressionsfri överlevnad och kliniskt relevant djup på respons hos patienter vid recidiverande multipelt myelom

  • Sarclisa som tillägg till karfilzomib och dexametason reducerade risken för sjukdomsprogression eller död med 47% jämfört med enbart karfilzomib och dexametason (Kd)
  • Kombinationsbehandling med Sarclisa uppvisade en betydande respons, med odetekterbara nivåer av multipelt myelom hos nära 30% av patienterna med återfall i multipelt myelom (MRD-negativitet 10-5 känslighet)
  • Resultaten från den första planerade interimsanalysen presenterades som late-breaking presentation på den virtuella EHA25-kongressen

Stockholm – 25 juni 2020 – Sarclisa® (isatuximab) som tillägg till karfilzomib och dexametason (Sarclisa kombinationsbehandling, n=179) reducerade risken för sjukdomsprogression eller död med 47% (hazard ratio 0,531, 99% KI 0,318-0,889, p=0,0007) jämfört med standardbehandling med karfilzomib och dexametason (Kd, n=123) hos patienter med återfall i multipelt myelom. Kombinationsbehandling med Sarclisa jämfört med enbart Kd uppvisade en konsekvent behandlingsnytta i de olika undergrupperna.

Dessa resultat från fas 3-studien IKEMA efterföljer kommunikationen den 15 maj som informerade om att Sarclisa som kombinationsbehandling nådde primär endpoint vid den förbestämda interimsanalysen. Resultatet från interimsanalysen presenterades under late-breaking sessions vid European Hematology Association (EHA) virtual congress (EHA25) den 14 juni och kommer ligga som grund för regulatoriska ansökningar världen över senare detta år.

”I denna fas 3-studie, IKEMA, gav tillägg av Sarclisa till karfilzomib och dexametason en reducerad risk för sjukdomsprogression eller död med 47% jämfört med behandling med enbart karfilzomib och dexametason”, säger Philippe Moreau, M.D., Department of Hematology, University Hospital of Nantes, Frankrike. ”Dessa resultat visar på potentialen för Sarclisa att kunna bli ny standardbehandling vid recidiverande multipelt myelom”.

Medan median för progressionsfri överlevnad (PFS), definierad som sjukdomsprogression eller död, var 19,15 månader för Kd uppnåddes inte median PFS hos de patienter som erhöll kombinationsbehandling med Sarclisa vid tiden för den planerade interimsanalysen. Säkerheten och tolerabiliteten för Sarclisa i denna studie var likvärdig den säkerhetsprofil som setts i andra kliniska prövningar med läkemedlet och inga nya säkerhetssignaler observerades.

“Detta är den andra fas 3-studien som uppvisar bättre resultat för kombinationsbehandling med Sarclisa jämfört med standardbehandling, vilket adderar kunskap och styrka till att vår anti-CD38 monoklonala antikropp har potentialen att göra en betydande skillnad för våra patienter,” säger John Reed, M.D., Ph.D., Global Head of Research and Development på Sanofi. “Vi ser fram emot att se resultat från kommande studier för att ytterligare förstå påverkan av Sarclisa på tidigare stadier av sjukdomen.”

Respons med kombinationsbehandling med Sarclisa
Sekundära endpoints i IKEMA-studien utgjordes av konsekvensen och svar på respons för kombinationsbehandling med Sarclisa jämför med Kd, inkluderande ORR (overall response rate), komplett respons (CR), VGPR (very good partial response) och MRD (minimal residual disease)-negativ respons. Ingen statistisk signifikant skillnad sågs för ORR, vilket förblev lika för båda armarna, 86,6% för kombinationsbehandling med Sarclisa jämfört med 82,9% för Kd (p=0,1930). Andel komplett respons var 39,7% för kombinationsbehandling med Sarclisa jämfört med 27,6% i armen med Kd. Andel VGPR var 72,6% för patienter som erhöll kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 56,1% för patienter som erhöll Kd. MRD-negativ komplett respons observerades hos 29,6% av patienterna i armen med kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 13% hos patienterna i den arm som erhöll Kd, vilket indikerade att nära 30% av patienterna behandlade med kombinationsbehandling Sarclisa uppvisade odetekterbara nivåer av multipelt myelom vid 10-5 känslighet mätt med NGS (next generation sequencing). Vid tiden för interimsanalys var överlevnadsdata (OS) fortfarande inte mogna.

I denna studie observerades behandlingsrelaterade biverkningar grad ≥3 hos 76,8% av patienterna behandlade med kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 67,2% hos patienterna behandlade med Kd. Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar och dödliga behandlingsrelaterade biverkningar var likvärdiga mellan behandlingsarmarna, 59,3% jämfört med 57,4% respektive 3,4% jämfört med 3,3% för kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med Kd. Infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos 45,8% (0,6% grad 3-4) av patienterna behandlade med kombination med Sarclisa jämfört med 3,3% (0% grad 3-4) av patienterna behandlade med Kd. Infektioner i lunga av grad ≥3 sågs hos 32,2% av patienterna med kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 23,8% av patienterna behandlade med Kd och hjärtpåverkan grad ≥3 rapporterades hos 4,0% på kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 4,1% för Kd. Grad 3-4 trombocytopeni och neutropeni var 29,9% respektive 19,2% för kombinationsbehandling jämfört med 23,8% respektive 7,4% för Kd. Huvudorsak för avbruten behandling var sjukdomsprogression (29,1% för kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 39,8% för Kd) och biverkningar (8,4% för kombinationsbehandling Sarclisa jämfört med 13,8% för Kd)

Om IKEMA-studien
Den randomiserade, öppna, multicenterstudien IKEMA (fas 3) inkluderade 302 patienter med återkommande multipelt myelom över 69 center i 16 länder. Patienterna i studien hade tidigare erhållit en till tre behandlingar för multipelt myelom. Under studien gavs Sarclisa som en intravenös infusion i en dos om 10 mg/kg en gång varje vecka under de första fyra veckorna efterföljt av en dos varannan vecka i 28-dagars cykel i kombination med karfilzomib och dexametason under behandlingen. Primär endpoint i denna studie var progressionsfri överlevnad. Sekundära endpoints inkluderade ORR (overall response rate), andel ≥CR, andel ≥VGPR (very good partial response), andel MRD-negativitet (minimal residual disease), överlevnad (OS) och säkerhet.

Resultatet från IKEMA förväntas ligga till grund för regulatoriska ansökningar senare detta år. Användningen av Sarclisa i kombination med karfilzomib och dexametason vid återfall i multipelt myelom är under prövning och har inte utvärderats av någon regulatorisk myndighet.

Om multipelt myelom: En signifikant börda för patienter
Multipelt myelom är en hematologisk tumörsjukdom. I Sverige insjuknar ungefär 600 patienter årligen och cirka 3 700 patienter lever idag med myelom 1,2,3. Risken för myelom ökar med stigande ålder och medianåldern vid diagnos är cirka 70 år. Sjukdomen kan idag inte botas, men behandlingsmöjligheterna har förbättrats avsevärt under de senaste 15 åren, tack vare nya och effektiva läkemedel.

Om Sarclisa (isatuximab)
Sarclisa är en monoklonal antikropp som binder till en specifik epitop på CD38-receptorn som uttrycks på de maligna myelomcellerna. Isatuximab är designad att verka genom flertalet mekanismer inkluderande programmerad celldöd (apoptos) och immunomodulerande aktivitet. Sarclisa fortsätter att utvärderas i flera pågående fas 3studier i kombination med tillgängliga behandlingar inom multipelt myelom.

Referenser 1. Danckert B, Ferlay J, Engholm G , Hansen HL, Johannesen TB, Khan S, Køtlum JE, Ólafsdóttir E, Schmidt LKH, Virtanen A and Storm HH. NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Survival in the Nordic Countries, Version 8.2 (26.03.2019). 2. Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available from http://www.ancr.nu, accessed on day/month/year. 3. Engholm G, Ferlay J, Christensen N, Bray F, Gjerstorff ML, Klint A, Køtlum JE, Olafsdóttir E, Pukkala E, Storm HH (2010). NORDCAN-a Nordic tool for cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol. 2010 Jun;49(5):725-36.