Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Nanoteknik skapar nya vägar till stamcellernas inre

Forskare vid Lunds universitet har utvecklat en lovande nanoteknikbaserad metod för att leverera biomolekyler till mänskliga blodstamceller. Metodens förmåga att bibehålla cellernas funktion utan någon negativ påverkan har stor potential inom både grundforskning och kliniska tillämpningar.

Utvecklingen av nya terapeutiska biomolekyler – som gensaxen CRISPR – har gått otroligt snabbt de senaste åren men begränsas av svårigheter att få in molekylerna i de önskade målcellerna. Idag används framförallt starka elektriska spänningsfält som destabiliserar cellmembranet, s.k. elektroporering, eller genetiskt modifierade virus.

schematisk bild CeNT

– Trots att de regelbundet används inom forskningen har dessa metoder oönskade bieffekter – dels i form av ökad celldödlighet efter elektroporering och dels i form av de risker för allvarliga genetiska förändringar som finns kring användning av virus, säger Jonas Larsson, professor i molekylär medicin med inriktning hematologi och stamcellsbiologi vid Stamcellscentrum, Lunds universitet.

I ett ämnesöverskridande samarbete mellan forskargrupper från de två strategiska forskningsområdena StemTherapy och NanoLund har man försökt angripa de här problemen.

–Vi ville utveckla en mer skonsam metod för att leverera biomolekyler in i mänskliga blodstamceller, förklarar Ludwig Schmiderer, försteförfattare till studien och doktorand i professor Jonas Larssons forskargrupp vid Lunds Stamcellscentrum.

– Tillsammans med Martin Hjort, forskare vid NanoLund och teknisk chef på NAVAN Technologies, undersökte vi ifall mikroskopiskt små konstgjorda rör, så kallade nanorör, skulle kunna användas för detta ändamål.

Nanorören är 1-3 mikrometer långa aluminiumoxidrör med en diameter på 100-200 nanometer som tillverkas lokalt i Lunds NanoLab. Närheten mellan nanolaboratoriet och stamcellslaboratoriet gav forskarna en möjlighet att snabbt återkoppla mellan biologiska experiment och materialoptimering.

– I tidigare studier har vi använt dessa strukturer för att extrahera molekyler från celler utan att påverka cellernas överlevnad. I den här studien undersökte vi om vi kunde använda nanorören i omvänd riktning och på så sätt få in biomolekyler i mänskliga blodstamceller, säger Martin Hjort.

I artikeln som nu publiceras i den vetenskapliga tidskriften PNAS visar forskargrupperna hur de har utvecklat en metod kallad Centrifugation enhanced Nanostraw Transfection(förkortat CeNT).

I CeNT placeras blodstamceller i en behållare ovanpå ett membran täckt med nanorör. Under membranet finns ett utrymme med biomolekylerna som man vill få in i cellerna. En lätt centrifugering gör att cellerna trycks mot nanorören så att en kanal skapas mellan biomolekylerna och cellernas inre. Med hjälp av ett svagt elektriskt fält dras sen molekylerna in i cellerna. Hela processen tar mindre än 10 minuter.

– Med den här metoden kan vi föra in molekyler av olika storlek, från små molekyler av propidiumjodid till stora dextrankedjor upp till 2 MegaDalton. Framförallt visar vi att vi kan leverera funktionellt genetiskt material till blodstamceller, säger Ludwig Schmiderer.

Efter att ha använt CeNT för att föra in mRNA (budbärar-RNA) som kodar för grönt fluorescerande protein (GFP) kunde forskarna isolera grönmärkta celler för att undersöka hur de påverkats av behandlingen. Inte bara fann de att cellernas överlevnad var opåverkad, genom transplantationsstudier kunde de också bekräfta att de hade lyckats nå in i de mest åtråvärda stamcellerna.

– Dessutom såg vi inga förändringar i genuttryck kopplade till nanorören. De enda förändringar vi såg var direkt kopplade till det mRNA vi levererade. Detta skiljer sig kraftigt från motsvarande behandling med elektroporering då uttrycket av mer än 2000 gener förändrades, berättar Ludwig Schmiderer.

Forskarna bakom studien säger att den spännande nya tekniken har många fördelar både med avseende på grundforskning och kliniska tillämpningar och talar om en metod som är snabb, skonsam och helt utan bieffekter samtidigt som cellerna hålls i sitt vanliga cellmedium och således påverkas så lite som möjligt.

– Att metoden är så oväntat skonsam har uppmuntrat oss att utforska mer direkta tillämpningar av nanorör, sammanfattar Martin. Nästa fokusområde är därför att använda nanorör för att föra in genediterande system som gensaxen CRISPR-Cas9 i stamceller, vilket har potential att korrigera sjukdomsalstrande genetiska mutationer, säger Ludwig Schmiderer.

För mer information, kontakta:
Ludwig Schmiderer, doktorand vid avdelningen för molekylärmedicin och genterapi, Lunds universitet, 076-7821373, [email protected]
Martin Hjort, forskare vid NanoLund och kemisk biologi inriktning läkemedelsutveckling, Lunds universitet, 073-6185866, [email protected]
Jonas Larsson, professor vid avdelningen för molekylärmedicin och genterapi, Lunds universitet, 070-5727909, [email protected]

Publikation
“Efficient and nontoxic biomolecule delivery to primary human hematopoietic stem cells using nanostraws”
PNAS 17 augusti 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2001367117

—————–

Lymfatiska maligniteter – molekylär patologi och nya behandlingsprinciper

Lymfatiska maligniteter – molekylär patologi och nya behandlingsprinciper

Kursens syfte är att ge kunskap kring de senaste vetenskapliga rönen inom lymfatiska maligniteter. Målgruppen är specialister eller ST-läkare inom hematologi eller onkologi med lymfom/KLL intresse. Det är en interaktiv kurs där deltagarna kommer att få många möjligheter till diskussioner med kollegor och kursansvariga.

Kursansvariga och föreläsare
Mats Jerkeman, Lund
Birgitta Sander, Stockholm
Björn Wahlin, Stockholm
Daniel Molin, Uppsala
Kristina Drott, Lund
Per-Ola Andersson, Borås
Richard Rosenquist
Brandell, Stockholm

För mer info och anmälan

Potenshöjande läkemedel med cancerhämmande potential

En ny studie från Centrum för Primärvårdsforskning, ett samarbete mellan Lunds universitet och Region Skåne, visar att de potenshöjande läkemedlen fosfodiesteras typ 5, PDE5-hämmare,  har en cancerhämmande potential med förmåga att förbättra prognosen hos män med tjock- och ändtarmscancer. PDE5-hämmare inkluderar några godkända läkemedel där sildenafil (Viagra) är det mest kända. Artikeln publicerades nyligen i Nature Communications.

Wuqing Huang, doktorand vid Centrum för Primärvårdsforskning

– Tillgängliga prekliniska resultat tyder på att PDE5-hämmare kan hämma tumörtillväxt och tumörutveckling hos möss, men det är fortfarande okänt om PDE5-hämmare kan bromsa spridningen av cancer hos människor, vilket vi försökte undersöka med hjälp av medicinska registerdata i Sverige, säger Wuqing Huang, doktorand vid Centrum för Primärvårdsforskning och en av forskarna bakom studien.

Genom att samköra landsomfattande register identifierade Wuqing Huang alla svenska manliga patienter med tjock- och ändtarmscancer som hade använt PDE5-hämmare efter det att de blivit diagnosticerade med cancer (totalt 1 136 patienter). Under studiens uppföljningstid avled 10,2 procent av de patienter med kolorektalcancer som hade fått PDE5-hämmare efter sin diagnos. I gruppen som inte hade fått sådana hämmare (totalt 11 329 personer) avled 17,5 procent av patienterna.

Minskad risk för kolorektalcancer och metastaser
Forskarna justerade för en rad kliniska störfaktorer och fann då att den relativa risken för död orsakad av kolorektalcancer var 18 procent längre hos de patienter som fick PDE5-hämmarna. Forskarna fann också att risken att utveckla metastaser – särskilt avlägsna metastaser, som är den huvudsakliga dödsorsaken vid cancer – var lägre hos de patienter som fick PDE5-hämmare.

– Den skyddande effekten var ännu starkare hos män som använde dessa läkemedel efter att ha genomgått öppen kirurgi (ej titthålskirurgi). Detta fynd är det första beviset någonsin hos människa när det gäller antitumöreffekten av PDE5-hämmare på tjock- och ändtarmscancer, vilket stärker de prekliniska bevisen, säger Wuqing Huang.

Randomiserade kliniska studier behövs
En av mekanismerna som har föreslagits bidra till sämre utfall hos patienter med cancer som genomgått operationen är så kallad ”kirurgi-inducerad immunsuppression”.

–  Resultaten i vår studie tyder på att cancerhämmande effekten hos PDE5-inhibitorerna kan bero på regleringen av sådana immundämpande effekter. Emellertid behövs randomiserade kliniska studier för att bekräfta våra forskningsresultat innan PDE5-hämmare kan användas förebyggande för män med kolorektalcancer. Det behövs även göras experiment som undersöker de underliggande biologiska mekanismerna, säger Wuqing Huang, forskare vid Lunds universitet.


Jianguang Ji, docent och universitetslektor i allmänmedicin och klinisk epidemiologi

– Resultaten som vi sett i studien är intressanta, men ska tolkas med försiktighet eftersom detta är en observationsstudie. De biologiska mekanismerna behöver utredas ytterligare. Vi har inlett ett samarbete med andra forskare för att göra detta i experimentella studier, säger Jianguang Ji, docent och universitetslektor i allmänmedicin och klinisk epidemiologi och en av forskarna bakom studien.

Kontakt:
Wuqing Huang, doktorand vid allmänmedicin och klinisk epidemiologi, Lunds universitet och Centrum för primärvårdsforskning, [email protected], 079-0505047
Jianguang Ji, docent och universitetslektor vid allmänmedicin och klinisk epidemiologi, Lunds universitet och Centrum för primärvårdsforskning, [email protected],
073-6243768

Publikation
“Phosphodiesterase-5 inhibitors use and risk for mortality and metastases among male patients with colorectal cancer”
Wuqing Huang, Jan Sundquist, Kristina Sundquist, Jianguang Ji
Nature Communications, juni 2020, DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17028-4

Kort fakta om studien
Ämne: Fosfodiesteras typ 5, PDE5-hämmare, och deras påverkan på prognos för manliga patienter med kolorektalcancer
Studiedesign: epidemiologisk forskning, kvantitativ registerbaserad observationsstudie, retrospektiv kohortstudie
Antal grupper i studien: 2. Antal patienter: 12 465

Covid-19 hos cancerpatienter fokus för studie på Akademiska

Hur drabbas cancerpatienter under behandling av covid-19 jämfört med befolkningen i stort? Hur allvarlig blir infektionen och hur klarar de sig? Det är det övergripande målet för en studie vid Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet. Ännu saknas nationell samsyn kring vilken cancerbehandling som är att föredra vid allvarlig covid-19.

Hur cancerpatienter drabbas av covid-19 är fokus för en studie vid Akademiska sjukhuset. Fotograf: Johan ALP

– Mycket är ännu okänt om hur cancerpatienter drabbas av covid-19. Detta hänger samman med att cancerbehandling i form av cytostatika, immunterapi, målsökande läkemedel och strålning starkt påverkar den allmänna hälsan och ökar risken för infektioner, inklusive virusinfektioner. Ofta rekommenderas patienterna att isolera sig och vidta försiktighetsåtgärder och följsamheten är generellt stor, säger Gunilla Enblad, professor och överläkare i onkologi vid Akademiska sjukhuset som leder studien.

I studien inkluderas cirka 1 000 cancerpatienter under behandling vid Akademiska sjukhuset som får lämna olika biologiska prover. Personal från medverkande onkologiska kliniker utgör kontrollgrupp och får endast lämna serologiska prover. Forskarna kommer även att studera data från nationella cancerregister under perioden januari 2020 till mars 2021, eller när pandemin upphör. Dessa data kommer att jämföras med utfallet hos övriga befolkningen, bland annat vad gäller riskfaktorer, allvarlighetsgraden av covidinfektionen och hur det gått för patienterna.

Gunilla Enblad understryker att cancerbehandling ofta är akut nödvändig för att förlänga livet, undvika återfall och för vissa patienter bota sjukdomen.

– Vi vill studera hur cancerbehandling generellt påverkar hur svår covid-19-infektionen blir, om valet att sätta in intensiv behandling påverkas av pandemin samt om valet av behandling och resultatet påverkas vilket inte är känt idag. Det finns i nuläget ingen överenskommelse eller nationell samsyn kring vilken cancerbehandling som är att föredra vid allvarlig covid-19. Förhoppningen är att studien ska förbättra kunskapsläget, förklarar hon.

Mylan växer inom onkologi och lanserar långtidsverkande biosimilaren Fulphila (pegfilgrastim) inom G-CSF

Mylan förstärker sitt engagemang inom onkologi genom att tillhandahålla en långtidsverkande biosimilar inom gruppen G-CSF (granulocytkolonistimulerande faktor).

Fulphila (pegfilgrastim) används för att minska tiden av neutropeni (lågt antal vita blodkroppar) och förekomsten av febril neutropeni (lågt antal vita blodkroppar med samtidig feber) som kan bero på användning av cytotoxisk kemoterapi.

Stockholm 11 augusti 2020. ”Vi ser fram emot att kunna erbjuda biosimilaren Fulphila® (pegfilgrastim) för svenska cancerpatienter som genomgår en krävande behandling med cytostatika. Med denna behandling tar patienten en spruta per kemoterapicykel1 för att minska risken tiden av neutropeni och förekomsten av febril neutropeni.” säger Vidar Sie, landschef Mylan Sverige. ”I dag är användningen av biosimilarer en del av svensk sjukvård, särskilt inom onkologi, och Mylan vill fortsatt vara en partner till cancersjukvården och erbjuda behandling men också ha en dialog kring fortsatta behov och utveckling av cancersjukvården.”

Fulphila lanseras under en tidsperion då European Society for Medical Oncology har tagit fram riktlinjer för cancerpatienter vilka ligger tillgängliga på deras hemsida2. Tillfälliga riktlinjer med anledning av covid-19-pandemin lyfter bland annat fram G-CSF samt att minska antalet fysiska kontakter med sjukvården, på grund av ändrade behandlingsrutiner och behovet av att minska infektionsrisken för dessa patienter3. ”Långverkande G-CSF kan leda till färre labtester och färre injektioner per behandlingscykel i jämförelse med kortverkande G-CSF vilket i sin tur kan leda till färre kontakter med sjukvården”, säger Vidar Sie, Country Manager Mylan Sverige.

Begreppet biosimilar introducerades i lagstiftningen 2004 och syftar på ett biologiskt läkemedel som liknar ett redan godkänt biologiskt läkemedel (referensläkemedel) utan kliniskt relevanta skillnader. En biosimilar innehåller en likvärdig version av den aktiva substansen i referensläkemedlet4. Över 50 biosimilarer är godkända inom EU5 och mer än 700 miljoner patientdagars behandlingserfarenhet av biosimilarer i Europa6.

”Användning av biosimilarer kan leda till lägre behandlingskostnader vilket gör att fler patienter kan få tillgång till behandling eller att resurser kan frigöras till andra områden”, säger Vidar Sie, landschef Mylan Sverige.

Om neutropeni

Neutropeni är ett tillstånd med ett lågt antal vita blodkroppar som kan bero på användning av cytotoxisk kemoterapi. Med ett lågt antal vita blodkroppar har man en ökad risk för infektioner. Febril neutropeni är ett allvarligt tillstånd då man får feber i samband med neutropeni vilket kräver snabb handläggning av sjukhusvården.

Om Fulphila

Fulphila (pegfilgrastim) 6 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. ATC-kod: L03AA13 (Immunstimulerande medel, kolonistimulerande faktor). Rx. F.▼. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso-och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Indikation: Reduktion av durationen av neutropeni och incidensen febril neutropeni hos vuxna patienter som behandlas med cytotoxisk kemoterapi för malignitet (med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplasi). Behandling med pegfilgrastim bör initieras och övervakas av en läkare som har erfarenhet av onkologi och/eller hematologi. Varningar och försiktighet: För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel ska namnet och satsnumret för läkemedlet som administreras tydligt antecknas. De långsiktiga effekterna av pegfilgrastim har emellertid inte fastställts vid AML och det bör därför användas med försiktighet hos den här patientpopulationen. Särskild försiktighet bör iakttas för att skilja diagnosen blasttransformation av kronisk myeloisk leukemi från AML. Detta läkemedel bör inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda doseringsanvisningar. Överkänslighet, däribland anafylaktiska reaktioner, i samband med den inledande eller de efterföljande behandlingarna har rapporterats hos patienter som har behandlats med pegfilgrastim. Ökad hematopoetisk aktivitet i benmärgen som svar på behandling med tillväxtfaktor har associerats med övergående positiva fynd på skelettröntgen. Graviditet och amning: Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av pegfilgrastim i gravida/ammande kvinnor. Produktresumé senast uppdaterad: 2020-03-18. För ytterligare information och priser: www.fass.se. Marknadsförs av: Mylan AB. www.mylan.se, i[email protected], Tel: 08-555 227 50.

Referenser:

  1. fass.se produktresumé Fulphila 20200528
  2. https://www.esmo.org/guidelines
  3. https://www.esmo.org/guidelines/cancer-patient-management-during-the-covid-19-pandemic/supportive-care-in-the-covid-19-era
  4. Producentoberoende information om biosimilarer, 2017, Läkemedelsverket samt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, november, 2017.
  5. www.ema.europa.eu/ema, November 2018.
  6. Medicines for Europe. https://www.medicinesforeurope.com/biosimilar-medicines/November 2018.