Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Cancertillväxt i möss minskade vid kall rumstemperatur

Att skruva ner värmen i rummet verkar göra det svårare för cancerceller att växa, enligt en studie på möss som forskare vid Karolinska Institutet har gjort. Studien, publicerad i tidskriften Nature, fann att kalla temperaturer aktiverar värmeproducerande brunt fett som tar upp det socker som tumörerna behöver för att växa. Liknande metabola mekanismer sågs hos en cancerpatient efter att rumstemperaturen sänkts.

– Kylaktiverad brun fettvävnad tävlar med tumörerna om glukos och kan hjälpa till att hämma tumörtillväxt i möss. Våra resultat tyder på att exponering för kyla kan vara en lovande ny metod för cancerterapi, men det behöver valideras i större kliniska studier, säger Yihai Cao, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet och korresponderande författare.

Cancertillväxt i möss minskade vid kall rumstemperatur

I studien jämförde forskarna hur kalla respektive varma levnadsförhållanden påverkade tumörtillväxt och överlevnad hos möss som hade olika typer av cancer, till exempel kolorektal-, bröst- och bukspottkörtelcancer. Mössen som levde i rumstemperaturer på 4 grader hade betydligt långsammare tumörtillväxt, och levde nästan dubbelt så länge, jämfört med möss som levde i rumstemperaturer på 30 grader.

För att ta reda på hur det kommer sig analyserade forskarna cellreaktioner i vävnader och använde imagingtekniker för att studera hur sockret, glukosen, i kroppen absorberades. Cancerceller använder vanligtvis stora mängder socker för att växa.

Då fann de att kalla temperaturer stimulerade sockerupptaget i den bruna fettvävnaden, den typ av fett som omvandlar energi till värme för att bibehålla en jämn kroppstemperatur. Samtidigt var sockersignalerna knappt märkbara i tumörcellerna.

När forskarna tog bort det bruna fettet, eller proteinet UCP1 som är avgörande för dess ämnesomsättning, så försvann den gynnsamma effekten av kylexponeringen och tumörerna växte i samma takt som cancercellerna som hade exponerats för högre temperaturer. Den hämmande effekten försvann även när forskarna gav mössen en dryck med hög sockerhalt.

– Ett högt intag av sockrade drycker ser ut att förstöra den gynnsamma effekten av kalla temperaturer på cancerceller. Det tyder på att en begränsad tillgång till glukos sannolikt är en av de viktigaste metoderna för att hämma tumörtillväxt, säger Yihai Cao.

För att studera resultatens relevans för människor rekryterade forskarna sex friska vuxna och en patient med cancer som genomgick kemoterapi. Med hjälp av bildtekniker som positronemissionstomografi (PET) såg forskarna att en betydande andel brunt fett aktiverades runt nacken, ryggraden och bröstkorgen hos friska vuxna som i shorts och t-shirt vistades i ett rum med en sval temperatur på 16 grader i upp till sex timmar per dag under två veckor.

Patienten med cancer vistades svalt klädd i ett rum på 22 grader under en vecka och därefter i ett rum på 28 grader i fyra dagar. Tidigare forskning har visat att även om det finns stora individuella skillnader så anses en behaglig yttertemperatur ligga på runt 28 grader, den termoneutrala zonen, för en människa i vila. Bildundersökningen visade att glukosupptaget i det bruna fettet ökade hos cancerpatienten samtidigt som glukossignalerna från tumörcellerna minskade vid den lägre jämfört med den högre temperaturen.

– Dessa temperaturer tolereras väl av de flesta människor. Vi är därför hoppfulla att kylterapi och aktivering av brun fettvävnad med andra metoder som läkemedel kan bli ytterligare ett verktyg i verktygslådan för behandling av cancer, säger Yihai Cao.

Studien finansierades av det Europeiska forskningsrådet, Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Strategiska forskningsområdet stamceller och regenerativ medicin vid Karolinska Institutet, Torsten Söderbergs Stiftelse, Maud och Birger Gustavssons stiftelse, Novo Nordisk Fonden och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Publikation: “Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism.” Takahiro Seki, Yunlong Yang, Xiaoting Sun, Sharon Lim, Sisi Xie, Ziheng Guo, Wenjing Xiong, Masashi Kuroda, Hiroshi Sakaue, Kayoko Hosaka, Xu Jing, Masahito Yoshihara, Lili Qu, Xin Li, Yuguo Chen and Yihai Cao, Nature, online 3 augusti, 2022, doi: 10.1038/s41586-022-05030-3

För mer information, kontakta:
Yihai Cao, professor
Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet
E-post: [email protected]
Tel: 070-559 75 96

Lynparza godkänd inom EU för tidig bröstcancer

Lynparza är den första och enda godkända medicinen som är godkänd för behandling som riktar sig mot BRCA mutationer i tidig bröstcancer.

AstraZeneca and MSD’s Lynparza (olaparib) has been approved in the European Union (EU) as monotherapy or in combination with endocrine therapy for the adjuvant treatment of adult patients with germline BRCA1/2 mutations (gBRCAm), who have human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative high-risk early breast cancer previously treated with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.

This approval by the European Commission was based on results from the OlympiA Phase III trial published in The New England Journal of Medicine in June 2021 and follows the recommendation for approvalin the EU by the Committee for Medicinal Products for Human Use of Lynparza in this setting.1 In the trial, Lynparza demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in invasive disease-free survival (iDFS), reducing the risk of invasive breast cancer recurrences, new cancers, or death by 42% versus placebo (based on a hazard ratio [HR] of 0.58; 99.5% confidence interval [CI] 0.41-0.82; p<0.0001).

Lynparza also demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival (OS), reducing the risk of death by 32% versus placebo (based on a HR of 0.68; 98.5% CI 0.47-0.97; p=0.009). The safety and tolerability profile of Lynparza in this trial was in line with that observed in prior clinical trials.

Breast cancer is the most diagnosed cancer worldwide with an estimated 2.3 million patients diagnosed in 2020.2 Approximately 90% of all breast cancer patients worldwide are diagnosed with early breast cancer and BRCA mutations are found in approximately 10% of HER2-negative patients in Europe.3-5

Professor Andrew Tutt, Global Chair of the OlympiA Phase III trial and Professor of Oncology at The Institute of Cancer Research, London and King’s College London, said: “Today’s approval marks a new era of care in Europe for patients with an inherited form of breast cancer. For patients with high-risk early-stage breast cancer, including those with germline BRCA mutations, recurrence rates remain unacceptably high, with more than one in four of these patients seeing their cancer return following surgery and systemic treatment. Olaparib is the first PARP inhibitor to demonstrate improved overall survival for high-risk early-stage breast cancer patients with germline BRCA mutations and I am hopeful it will become a new standard of care.”

Dave Fredrickson, Executive Vice President, Oncology Business Unit, AstraZeneca, said:

“With this approval, Lynparza is now the first and only PARP inhibitor available for patients with germline BRCA-mutated HER2-negative early breast cancer in Europe. We can now bring the benefits of Lynparza to this earlier setting to help reduce the risk of life-threatening recurrence.”

Dr Eliav Barr, Senior Vice President, Head of Global Clinical Development and Chief Medical Officer, MSD Research Laboratories, said: “Today’s approval offers patients with germline BRCA-mutated HER2-negative early-stage breast cancer a new, much-needed treatment option. Lynparza as adjuvant treatment can significantly reduce the risk of disease recurrence and death, reinforcing the importance of conducting germline BRCA testing as soon as possible after diagnosis.”

In March 2022, Lynparza was approved in the US for the treatment of gBRCAm, HER2-negative high-risk early breast cancer. Lynparza is also approved in the US, EU, Japan, and many other countries for the treatment of patients with gBRCAm, HER2-negative, metastatic breast cancer previously treated with chemotherapy based on results from the OlympiAD Phase III trial. In the EU, this indication also includes patients with locally advanced breast cancer.

Hormonsänkande behandling vid bröstcancer minskar långsiktig risk för återfall

För att undersöka den långsiktiga nyttan av hormonsänkande behandling har forskare vid Karolinska Institutet gjort en 20-årig uppföljning av premenopausala kvinnor med bröstcancer. Studien, som publicerats i Journal of Clinical Oncology, tyder på att behandlingen ger ett skydd även efter en längre tid samt att olika patienter verkar gynnas av olika hormonella behandlingar.

Hormonsänkande behandlingar, även kallade endokrina behandlingar, har länge använts efter tumöroperation för att minska risken för att bröstcancerceller ska spridas, men det har varit oklart hur lång tid efteråt som behandlingen ger ett skydd. Många cancerformer har en kort återfallsrisk, vanligtvis inom några år.

Annelie Johansson. Foto: Eva Johansson.

För patienter med hormonkänslig bröstcancer sträcker sig dock återfallsrisken ofta över flera decennier. Cirka 80 procent av alla som får diagnosen bröstcancer har östrogenreceptor-positiv bröstcancer vilket innebär att östrogen stimulerar cellen till celldelning så att tumören växer. Eftersom många kvinnor diagnostiseras med bröstcancer i relativt ung ålder är kunskap om behandlingens långsiktiga effekt mycket viktig.

Minskad risk att utveckla fjärrmetastaser

Baserat på den tidigare kliniska studien STO-5, som genomfördes mellan 1990 och 1997, har forskare vid Karolinska Institutet nu undersökt den långsiktiga behandlingsnyttan av hormonsänkande behandling hos 584 premenopausala kvinnor med östrogenreceptor-positiv bröstcancer. Studien inkluderar även en kontrollgrupp som inte hade fått någon hormonsänkande behandling.

– Vi kunde se att efter 20 år hade risken att utveckla fjärrmetastaser, det vill säga spridning till andra organ, minskat bland de kvinnor som hade fått hormonsänkande behandling med läkemedlen tamoxifen eller goserelin eller en kombination av båda, jämfört med de som inte hade fått någon hormonsänkande behandling, säger studiens försteförfattare Annelie Johansson, postdoktor på institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet.

Möjligt att förutse framtida risk

Forskarna har under de senaste åren även analyserat patienternas tumörer från den tidigare STO-5-studien med hjälp av modern teknik. De har exempelvis undersökt olika bröstcancermarkörer, såsom östrogenreceptorn och progesteronreceptorn samt tumörernas genuttryck med hjälp av en gen-risk-signatur.

Signaturen mäter aktiviteten hos 70 olika gener vilket summeras till en riskpoäng. Det gör det möjligt att i ett tidigt skede kunna förutse tumörcellernas framtida utveckling och på så sätt kategorisera patienterna i låg respektive hög genomisk risk.

– Tumörerna hos patienter med hög genomisk risk har oftast en högre cancertillväxt. Dessa patienter har därför en tidigare risk för återfall och behöver då en mer aggressiv behandling, till exempel med goserelin som snabbt och effektivt minskar östrogennivåerna. Patienter som har en mindre aggressiv sjukdom verkar däremot ha en långsiktig risk för återfall. I dessa fall verkar tamoxifen erbjuda ett bättre skydd, säger Annelie Johansson.

Även om studien är relativt liten, så belyser den vikten av individanpassad behandling inom hormonkänslig bröstcancer. För vissa patienter kan en mer aggressiv behandling vara nödvändig för att överleva, medan en mildare behandling kan räcka för andra vilket minskar bieffekterna och ger bättre livskvalitet. Uppföljande studier behövs dock innan större ändringar i behandlingsrekommendationer kan genomföras.

Linda Lindström. Foto: Stefan Zimmerman.

– För att ytterligare förstå den långsiktiga risken, behandlingsnyttan och skillnader i samband med ålder kommer vi nu att applicera maskininlärningsmetoder för bildanalys av bröstcancertumörer för att vidare undersöka tumörers olikheter, säger Linda Lindström, forskargruppsledare vid samma institution och studiens sisteförfattare.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Forskningsrådet för hälsa, arbetsliv och välfärd (FORTE), Cancerfonden, Cancerföreningen i Stockholm och Stiftelsen Gösta Miltons donationsfond. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation 

”20-Year Benefit from Adjuvant Goserelin and Tamoxifen in Premenopausal Breast Cancer Patients in a Controlled Randomized Clinical Trial”, Annelie Johansson, Huma Dar, Laura J van ’t Veer, Nicholas P Tobin, Gizeh Perez-Tenorio, Anna Nordenskjöld, Ulla Johansson, Johan Hartman, Lambert Skoog, Christina Yau, Christopher C Benz, Laura J Esserman, Olle Stål, Bo Nordenskjöld, Tommy Fornander och Linda S Lindström. Journal of Clinical Oncology, online 21 juli 2022, doi: 10.1200/JCO.21.02844.

Aktiverade ytproteiner verkar kunna vända neuroblastom-cellers malignitet

I en ny studie visar forskare vid Karolinska Institutet att aktiveringen specifika cellyteproteiner – kortisol, östrogen och A-vitamin – i möss med mänskliga neuroblastomceller resulterar i utmognad av cancerceller till nerver och därmed till minskad dödlighet. Resultaten, som publicerats i Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, skulle i framtiden kunna leda till en mer skonsam och effektiv behandling av denna svåra cancerform hos barn.

Personalporträtt Biomedicum

Lourdes Sainero‑Alcolado. Foto: Johannes Frandsén.

– Vår studie tyder på att en kombinationsterapi med låga nivåer av kortisol och östrogen tillsammans med A-vitamin skulle kunna vara en lovande farmakologisk strategi som resulterar i fler nervceller hos barn med neuroblastom och därmed till en bättre överlevnad, säger Lourdes Sainero‑Alcolado, doktorand vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.

Neuroblastom är den mest förekommande och dödliga solida cancerformen utanför hjärnan hos små barn. Dagens terapier kan bota ungefär hälften av de svåraste fallen. De barn som överlever den tuffa behandlingen lever livslångt med svåra biverkningar. Idag används A-vitamin som tbehandling.

Aktiverade receptorerna för kortisol, östrogen och A-vitamin

I en studie vid Karolinska Institutet har forskare aktiverat tre olika proteiner (receptorerna för kortisol, östrogen och A-vitamin) på cellytan hos mänskliga neuroblastomceller som injicerats i möss. Resultaten tyder på att de dödliga, maligna, cancercellerna mognade ut till nervceller efter aktiveringen.

Vidare kunde forskarna visa att cellernas ämnesomsättning förändrades och att deras malignitet minskade både i cellförsök och i musmodeller för neuroblastom. Denna biologiska behandling skulle troligen vara mindre tuff för det växande barnet än vissa av dagens metoder, bedömer forskarna.

Personalporträtt Biomedicum

Marie Arsenian-Henriksson. Foto: Johannes Frandsén.

– En viktig aspekt är även att vi kunde påvisa att patienter vars tumörceller har dessa proteiner på cellytan har en god prognos. Sammanfattningsvis utgör våra resultat en bas för vidare studier med målet att i framtiden kunna ta denna strategi till klinisk prövning för neuroblastompatienter, säger Marie Arsenian-Henriksson, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Studien baserades på behandling av neuroblastomceller som analyserades med avseende på bland annat celltillväxt, celldöd, utmognad och ämnesomsättning. Eftersom dessa experiment gav tydliga positiva resultat utfördes liknande studier på musmodeller för neuroblastom.

– Våra data tyder även på att de gener som ger upphov till de tre ytproteinerna bidrar till utveckling av det normala nervsystemet hos människan. Slutligen analyserade vi tre olika databaser med information från neuroblastompatienter och fann att de barn vars tumörer uppvisade höga nivåer av ytproteinerna hade en bättre överlevnad än de med lägre nivåer, säger Marie Arsenian-Henriksson.

Mer forskning om nervcellernas signalaktivitet

Nu planerar forskarna nya experiment genom att behandla musmodeller för neuroblastom med olika koncentrationer av kortisol, östrogen och/eller A-vitamin. I den nu publicerade studien tillsatte forskarna inte dessa substanser utan förlitade sig på djurens eget kortisol och östrogen och troligen även A-vitamin för aktivering.

I de nya försöken kommer forskarna att följa tumörutveckling samt studera signalaktiviteten hos de nervceller som bildas. En viktig aspekt är också att undersöka eventuella biverkningar. Slutligen kommer att forskarna att identifiera de gener som är viktiga för utmognadsprocessen, samt om någon annan biologisk behandling kan ge liknande eller bättre resultat.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Radiumhemmets forskningsfonder och Karolinska Institutet. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

”Expression and activation of nuclear hormone receptors result in neuronal diferentiation and favorable prognosis in neuroblastoma”. Lourdes Sainero‑Alcolado, Muhammad Mushtaq, Judit Liaño‑Pons, Aida Rodriguez‑Garcia, Ye Yuan, Tong Liu, María Victoria Ruiz‑Pérez, Susanne Schlisio, Oscar Bedoya‑Reina, Marie Arsenian‑Henriksson. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, online 19 juli 2022, doi: 10.1186/s13046-022-02399-x.

Lika svårt för algoritmer och hudläkare bedöma tjocklek på melanom

Det är svårt att bedöma tjocklek på melanom, oavsett om du är erfaren hudläkare eller vältränad algoritm. En studie från Göteborgs universitet visar att maskininlärningsalgoritmen och hudläkarna lyckades lika bra när de tolkade bilder tagna med dermoskopi.

Sam Polesie, docent i dermatologi och venereologi på Sahlgrenska akademin

– Resultaten är ett steg på vägen till att hitta bättre och mer sofistikerade verktyg till stöd för läkare som ska bedöma melanomtjocklek, vilket i sin tur påverkar kliniska beslut och prioriteringar i vården, säger Sam Polesie, docent i dermatologi och venereologi på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, hudläkare på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och studiens försteförfattare.

När diagnosen melanom ställs bedömer hudläkare om det rör sig om en aggressiv form, där cancercellerna växer ned i läderhuden och riskerar att spridas, så kallade invasiva melanom, eller en mildare form som växer enbart i det övre lagret av huden, så kallad melanom in situ, MIS. Invasiva melanom som växer djupare än en millimeter ned i huden anses vara tjocka och därmed också mer aggressiva.

Bedömning av melanom görs genom en undersökning med dermatoskop, ett slags förstoringsglas utrustat med starkt ljus. Ofta är det förhållandevis enkelt att ställa diagnosen melanom, men det är en mycket större utmaning att uppskatta hur tjockt melanomet är.

Tjockleken avgörande

– Förutom att tjockleken ger värdefull prognostisk information kan det påverka val av kirurgiska marginaler för den första operationen och hur snabbt operationen behöver utföras, säger Sam Polesie.

Via en webbplattform bedömde 438 internationella hudläkare 1 456 bilder av melanom tagna med dermatoskop. Hudläkarnas resultat jämfördes därefter med resultaten från en maskininlärningsalgoritim som tränats på att klassificera melanomdjup.

Hudläkarna som grupp hade en träffsäkerhet för korrekt klassificering av melanomdjup på 63 procent för mildare melanom och 71 procent för invasiva melanom. Läkarna kunde korrekt avgöra att melanom var invasiva eller MIS i 76 procent av alla bedömningar. Motsvarande andel för den främsta algoritmen var 74 procent.

Jämnt mellan läkare och maskin

– Den samlade hudläkarbedömningen presterade alltså i nivå den förtränade algoritmen i att skilja MIS och invasiva melanom. Intressant nog hade läkarnas professionella bakgrund och erfarenhet av dermoskopi ingen inverkan på den diagnostiska noggrannheten för att förutsäga melanomtjocklek, säger Sam Polesie.

Utvecklingen av artificiell intelligens, AI, är på frammarsch på flera håll inom vården. Tekniken förväntas särskilt kunna utvecklas och bli ett stöd för medicinsk avbildning, det vill säga för läkare som bedömer och tolkar bilder, såsom röntgenbilder, bilder på näthinna och hudförändringar. Tekniken kan också tillämpas inom andra områden än bildigenkänning.

– Vår studie pekar på svårigheterna att korrekt bedöma melanomtjocklek baserat på dermoskopibilder. I kommande studier siktar vi på att studera användbarheten av fördefinierade dermoskopistrukturer för att skilja mellan MIS samt tunna och tjocka melanom. Vi vill också testa om kliniskt beslutsfattande i den här situationen kan förstärkas med hjälp av maskininlärningsalgoritmer, avslutar Sam Polesie.

Studien som publiceras i tidskriften Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, JEADV, genomfördes i samarbete med forskare vid Medical University of Vienna, Österrike.

Titel: Assessment of melanoma thickness based on dermoscopy images: an open, web-based, international, diagnostic study, https://doi.org/10.1111/jdv.18436

Ny superkänslig teknologi kan detektera cancer

Med en helt ny, mycket känslig teknologi – så kallade superRCA-analyser – kan eventuella kvarvarande cancerceller påvisas efter behandling av akut myeloid leukemi (AML). Metoden presenteras i en artikel i Nature Communication.

Vid behandling av akut myeloid leukemi brukar patienter svara bra på cellgiftbehandlingar, men det finns en stor risk för återfall i sjukdomen inom två år. Sällsynta tumörspecifika mutationer i patientprover fungerar som utmärkta markörer för att övervaka förloppet av maligna sjukdomar och svar på behandlingen. Behovet av förbättrade analystekniker för bred användning är därför stort.


Ulf Landegren, professor i molekylärmedicin.
Foto: David Naylor

Nu har forskare vid Uppsala universitet tagit fram en mycket känslig och selektiv teknologi, så kallade superRCA-analyser, som snabbt och mycket specifikt kan detektera cancerspecifika DNA-mutationer i mycket låga frekvenser i DNA-prover.– Med den nya teknologin går det att påvisa cancer även om de elakartade cellerna utgör så lite som en av 100 000 celler, alltså långt tidigare vid återinsjuknande än med andra metoder. Därmed kan man snabbare starta en ny behandling, säger Ulf Landegren, professor i molekylärmedicin vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, och en av författarna till studien.

Vidareutveckling av känd metod

SuperRCA-analysen har vidareutvecklats av Lei Chen, utifrån den så kallade Padlock Probe-metoden som beskrevs av Ulf Landegrens forskargrupp redan 1994, och som sedan har utvecklats vidare inom ett antal företag. I dag är analysmetoden spridd i hela världen.

Vid superRCA används padlock-prober tillsammans med två på varandra följande så kallade rullande cirkelreaktioner för att med hög specificitet bygga nystan av DNA. Man kan sedan med hjälp av en flödescytometer räkna hur många av dessa nystan som bär mutationer som visar att de kommer ifrån de sjuka cellerna.

Rätt behandling i rätt tid

Flödescytometrar finns på många sjukhus men de används normalt för analys av celler. I den aktuella studien undersöktes dna-sekvenser i prover från antingen benmärg eller blod, för att följa förloppet hos patienter som behandlas för akut myeloid leukemi (AML). Studien visar att teknologin kan användas för tidig upptäckt av återinsjuknande i sjukdom och som en grund för omedelbar förändring av terapin. Det gör det lättare att sätta in rätt behandling i rätt tid, konstaterar Ulf Landegren.

– Vid behandling av leukemi är det alltid en balansgång att inte behandla för lite, för då återkommer tumören, men heller inte för hårt. Då finns risken att patienten skadas eller dör av själva behandlingen.

Automatiserat processen

Den nya teknologin har stora fördelar jämfört med metoder som används inom vården idag, visar forskargruppen, och ett bolag har bildats, som en avknoppning från forskningen. Företaget har automatiserat processen så att den tar ungefär tre timmar från att provet har lämnats in till ett provsvar.

– Det passar bra in i arbetsflödet på ett sjukhus, eftersom den utrustning som behövs redan finns på plats. Så vi hoppas att teknologin ska kunna användas inom sjukvården framöver och att SciLifeLab ska kunna erbjuda den till svenska forskare, säger Ulf Landegren.

Unik upptäckt betydelsefull för prognos hos cancerpatienter

Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancersjukdom. Nu har forskare vid Umeå universitet gjort en upptäckt som innebär att man snabbare och enklare kan avgöra vem som har aggressiv cancer och vem som inte har det. – Detta kan få stor betydelse för precisionsmedicin vid behandlingen av prostatacancer, men även andra cancergrupper, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.

Drygt 10 000 män får diagnosen prostatacancer varje år i Sverige, av dem dör cirka 2 300 personer, medan många män kan behandlas eller har en ofarlig tumör.
Sjukvården kämpar i dag med balansgången mellan att försöka upptäcka så många som möjligt i ett tidigt skede, för att kunna sätta in behandling, och att undvika att ge män en cancerdiagnos för en ofarlig tumör, då det kan skapa onödig oro och påverka livskvaliteten.
Ett intensivt arbete pågår därför på flera håll för att utveckla bättre metoder att särskilja behandlingskrävande cancer från sådan som man bör låta vara, helst inte upptäcka alls.

Maréne Landström, professor i patologi vid Umeå universitet.
Bild: Umeå universitet

Vid Umeå universitet arbetar Jie Song, Yang Zhou och Alexej Schmidt i professor Maréne Landströms forskargrupp vid Institutionen för medicinsk biovetenskap med just detta. I det här aktuella projektet har de samarbetat med en forskargrupp vid Uppsala Universitet.

Umeåforskarna har nu upptäckt en ny funktion för specifika proteiner i transforming growth factor β (TGFβ), signalvägen som påverkar hur cancerceller växer och sprids. Detta kan komma att få stor betydelse för behandlingen av cancer då det innebär att det enklare, snabbare och tidigt i sjukdomsförloppet går att identifiera de män som har risk för att utveckla aggressiv och livshotande prostatacancer.

Detta fynd är publicerat i en artikel i EBioMedicine.

– Vi har hittat en ny, tidigare okänd funktion för TGFβ receptor typ I som är ett viktigt signalprotein i cancerceller. Det är sedan tidigare känt att TGFβ signalering är betydelsefull för utvecklingen av flera cancerformer, säger Maréne Landström, professor i patologi vid Institutionen för medicinsk biovetenskap vid Umeå universitet, och fortsätter:

– Med den här upptäckten kan vi lugna de män med prostatacancer som inte har så dålig prognos och de som har en högrisk prostatacancer kan erbjudas behandling snabbare. Vårt fynd och publikation är av högt värde för en stor grupp av patienter med prostatacancer och det finns skäl att tro att fler patientgrupper kommer ha nytta av detta.

Jie Song som är förste författare av publikationen i EBioMedicine är mycket glad.

– Vår upptäckt är ett genombrott i cancerforskning i området för TGFb signalering, säger hon och berättar mer ingående om fyndet:

–  Vi har upptäckt att AURKB, som är ett kinase som uttrycks i cancerstamceller, interagerar med TβRI under celldelning i såväl prostatacancerceller som i neuroblastomceller, som är en form av cancer hos barn. Vi visar också att TRAF6, ett enzym, som orsakar så kallad K63-kopplad polyubiquitinering, ubiquitinerar AURKB på två specifika aminosyror och detta bidrar därmed till kinasaktiviteten hos AURKB när cancerceller växer till. Genom att använda in situ PLA-teknik visar vi också att K63-kopplad polyubiquitination av AURKB sker i lungadenocarcinom, prostatacancer och klarcellig njurcellscancer i tumörvävnad från patienter. Dessutom är AURKB-TβRI-komplexet tydligt korrelerat med maligniteten hos prostatacancer. Våra resultat tyder på att AURKB–TβRI-komplexet kan vara en användbar biomarkör för att tidigt kunna identifiera avancerad prostatacancer, vilket kan vara till stor klinisk nytta för utvecklandet av precisionsmedicin vid behandling av prostatacancer, säger hon.

Fyndet är unikt och därför har de också sökt patent genom läkemedelsutvecklingsbolaget MetaCurUm Biotech AB samt rekryterat ytterligare medarbetare till gruppen.
– Nu vill vi nå ut med detta till sjukvården då vi tror att det kan komma till nytta för patienter med cancer och för sjukvården, säger Maréne Landström.

 

När kan det komma i bruk?

– Vi kommer att söka stöd från Vinnova och andra källor bland annat för att utveckla en metod som kan användas i sjukvården och beräknar att det kan ta två-tre år innan vi har utvecklat ett test baserat på våra fynd, säger Maréne Landström.

Vad händer nu?

– Vi undersöker nu de molekylära mekanismerna för hur de här proteinerna kan påverka varandras aktivitet i ett forskningsprojekt tillsammans med professor Magnus Wolf-Watz vid Institutionen för Kemi vid Umeå Universitet samt i kliniska prover från patienter tillsammans med våra kliniska samarbetspartners som också arbetar inom sjukvården.

Läs artikeln: The ubiquitin-ligase TRAF6 and TGFβ type I receptor form a complex with Aurora kinase B contributing to mitotic progression and cytokinesis in cancer cells

Enhertu godkänt i eu för patienter med HER-2 positiv metastaserande bröstcancer som haft en eller fler HER-2 inriktade behandlingar utan tillräcklig effekt

Approval broadens indication for AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu across Europe to earlier use in HER2-positive metastatic breast cancer. Based on ground-breaking DESTINY-Breast03 results in which Enhertu demonstrated a 72% reduction in the risk of disease progression or death vs. trastuzumab emtansine (T-DM1).

AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu (trastuzumab deruxtecan) has been approved in the European Union (EU) as a monotherapy for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received one or more prior anti-HER2-based regimens.

Enhertu is a specifically engineered HER2-directed antibody drug conjugate (ADC) being jointly developed and commercialised by AstraZeneca and Daiichi Sankyo.

The approval by the European Commission (EC) follows the positive opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use and is based on results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial, which were published in The New England Journal of Medicine.1 In the trial, Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% versus trastuzumab emtansine (T-DM1) (hazard ratio [HR] 0.28; 95% confidence interval [CI] 0.22-0.37; p<0.000001) in patients with HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane.

In Europe, more than 530,000 patients are diagnosed with breast cancer each year.2 Approximately one in five patients with breast cancer are considered HER2-positive.3 Despite initial treatment with trastuzumab, pertuzumab and a taxane, patients with HER2-positive metastatic breast cancer will often experience disease progression.4,5

Javier Cortés, MD, PhD, Head, International Breast Cancer Center (IBCC), Barcelona, Spain, said: “This approval is an important milestone for patients and clinicians in Europe, since previously treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer typically experience disease progression in less than a year with historical standard of care treatment. In the DESTINY-Breast03 trial, the time to progression was extended well beyond a year for patients receiving Enhertu, illustrating the potential for this medicine to set a new benchmark in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.”

Dave Fredrickson, Executive Vice President, Oncology Business Unit, AstraZeneca, said: “With this approval, patients across Europe with HER2-positive metastatic breast cancer will have the opportunity to be treated with Enhertu even earlier in the treatment of their disease, improving their chance for better outcomes beyond what we can already offer patients treated in later-line settings. Today’s news is a further step in achieving our vision to continuously bring the transformative potential of Enhertu to patients as early as possible in their treatment to improve cancer outcomes.”

Ken Keller, Global Head of Oncology Business, and President and CEO, Daiichi Sankyo, Inc., said: “We believe there is a significant need to transform outcomes for patients with HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. In DESTINY-Breast03, treatment with Enhertu demonstrated superior progression-free survival and a doubling of the response rate compared to another HER2-directed ADC. With this approval we are now able to offer patients with HER2-positive metastatic breast cancer another option earlier in their treatment.”

Additional results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial showed that in the secondary endpoint of overall survival (OS), there was a strong trend towards improved OS with Enhertu (HR 0.55; 95% CI 0.36-0.86), however this analysis is not yet mature and further follow-up is ongoing. Nearly all patients (96.1%) treated with Enhertu were alive at nine months compared to 91.3% of patients treated with T-DM1. Confirmed objective response rate (ORR) was more than doubled in the Enhertu arm versus the T-DM1 arm (79.7% vs. 34.2%).

The safety of Enhertu has been evaluated in a pooled analysis of 573 patients across multiple tumour types who had received at least one dose of Enhertu (5.4 mg/kg) in clinical trials. The most common adverse reactions were nausea (77.0%), fatigue (57.2%), vomiting (46.8%), alopecia (38.0%) and neutropenia (34.6%). Cases of interstitial lung disease (ILD) or pneumonitis were reported in 12.0% of patients. Most ILD cases were Grade 1 (2.6%) and Grade 2 (7.3%). Grade 3 cases occurred in 0.7% of patients, no Grade 4 cases occurred, and Grade 5 cases occurred in 1.4% of patients.

Based on the results of DESTINY-Breast03, the European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines were updated in October 2021 to recommend Enhertu for use as the preferred second-line therapy for patients with HER2-positive metastatic breast cancer following progression with a taxane and trastuzumab.6

As part of this approval, the EC has also extended the market protection period for Enhertu in this setting by one extra year based on the significant clinical benefit compared to existing approved therapies.

Östrogen kan öka risken för äggstockscancer och bröstcancer

En ny studie från Uppsala universitet visar att naturligt höga nivåer av östradiol, ett av de viktigaste östrogen-hormonerna, bidrar till utvecklingen av äggstockscancer och en viss typ av bröstcancer. Den nya kunskapen ger en ökad förståelse för hur kvinnors hormonmetabolism påverkar cancerrisk, vilket kan vara viktigt för utvecklandet av nya cancerbehandlingar samt för att förhindra att cancer uppstår.

Tidigare studier har främst studerat hur hormoner som tillförs kroppen utifrån, till exempel p-piller, påverkar risken för cancer, men likvärdig kunskap saknas för de hormoner som kroppen producerar själv.

I en ny studie som publiceras i tidskriften Journal of the Endocrine Society har forskarna tittat på hur det kroppsegna östradiolet ökar cancerrisken. Genom att använda sig av genetiska varianter som tidigare kopplats till förhöjda nivåer av östradiol, kunde forskarna visa att kvinnor med genetiskt höga nivåer av östradiol även har ökad risk för äggstockscancer och östrogenreceptor-positiv (ER-positiv) bröstcancer, vilken utgör cirka 12–15 procent av alla bröstcancerfall.

Weronica Ek

Weronica Ek, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi. Foto: David Naylor

– Vi har tidigare visat att p-piller minskar risken för äggstockscancer. Detta beror på att antal ägglossningar minskar när man använder p-piller och att de hormon-topparna som är en naturlig del i kvinnans menstruations-cykel dämpas, säger Weronica Ek, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet, och en av de ledande forskarna bakom studien.

Sammantaget betyder detta att det östrogen som naturligt produceras i kroppen under menstruationscykeln ökar risken för äggstockscancer, men att p-piller som innehåller samma typ av hormon i stället minskar risken genom att den kroppsegna hormonproduktionen dämpas. De flesta fall av äggstockscancer sker dock bland äldre kvinnor som redan genomgått klimakteriet.

– Cancer tar ofta lång tid att utvecklas, och äggstockscancer kan initieras redan under den reproduktiva tiden i en kvinnas liv. Att använda p-piller kan därmed skydda från cancern även senare i livet, säger Weronica Ek.

P-piller och hormonbehandling

Man vet sedan tidigare att östrogen är en viktig faktor för utvecklandet av ER-positiv bröstcancer och såväl p-piller som hormonbehandling vid klimakteriet har tidigare visats kunna öka risken något för denna cancertyp.

– Eftersom östrogen är starkt kopplat till utvecklandet av ER-positiv bröstcancer, är det inte förvånande att vi även såg att det kroppsegna östradiolet ökade risken. Dock är det viktigt att beakta att bröstcancer är en sjukdom med mycket bättre prognos än äggstockscancer som är en av de dödligaste av alla cancersjukdomar, säger Weronica Ek.

Resultaten från denna studie bidrar till att öka förståelsen för hur östrogen påverkar risken för cancer vilket är avgörande för framtida interventioner som avser att bäst förebygga cancer hos kvinnor.

Keytruda godkänt för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC efter total resektion

EU-kommissionen har godkänt Keytuda (pembrolizumab) för adjuvant behandling av vuxna och ungdomar från 12 års ålder med melanom i stadium IIB, IIC efter total resektion. Keytruda var tidigare redan godkänt för adjuvant behandling av vuxna i stadium III efter total resektion. Således, blir Keytruda nu tillgänglig för adjuvant behandling av en större patientgrupp: stadium IIB-C och III.

Det nya europeiska godkännandet gällande Keytruda inom melanom baseras på resultaten från fas III-studien ”Keynote 716”, där man visat att Keytruda signifikant förlänger recidivfri överlevnad (RFS), vilket innebär en reduktion av risken för återfall eller död med 39 % (HR= 0,61, [95 % CI, 0,45–0,82]; p= 0,00046) jämfört med placebo i denna patientgrupp vid en medianuppföljning på 20,5 månader (interimanalys 2)1. Keytruda minskar, enligt studien KN-716, även risken för fjärrmetastaser med 36 % (HR=0,64 [95 % CI, 0,47-0,88]; p=0,00292) jämfört med placebo, vid en medianuppföljning på 26,9 månader (interimanalys 3)2.

Incidensen av biverkningar av grad 3 eller högre (oavsett orsak) var i studien KN716, 28,4 % för pembrolizumab (N=483) jämfört med 20,0 % för placebo (N=487). Incidensen av läkemedelsrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre var 17,2 % för pembrolizumab jämfört med 4,9 % för placebo. En patient i pembrolizumabgruppen och 5 patienter i placebogruppen dog på grund av biverkningar. Inga dödsfall var läkemedelsrelaterade. Incidensen av immunterapirelaterade biverkningar för pembrolizumab var 37,7 % jämfört med 9,3 % för placebo, vanligast var hypotyreos (17,2 % jämfört med 3,7 %) 2.

– En studie baserad på data från det Svenska Melanom Registret (SweMR) har visat att stadium IIB-C patienter har en lägre relativ överlevnad än stadium IIIA3. Keytruda har visat sig minska risken för återkommande sjukdom eller död för patienter med melanom stadium IIB-C. Godkännandet av Keytruda innebär att det nu finns ett behandlingsalternativ för denna patientgrupp”,
säger Marcus Andersson, Medicinsk chef för onkologi, MSD Sverige

Uppdaterat vårdprogram – paradigmskifte för bröstcancervården i Sverige

I det uppdaterade vårdprogrammet för bröstcancer rekommenderas användning av genexpressionsanalys för att vägleda beslut om cytostatikabehandling för kvinnor med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer i tidigt stadium.1 På den svenska marknaden finns två godkända tester tillgängliga. Det ena testet, Oncotype DX Breast Recurrence Score®, har utvärderats som både kostnadsbesparande2 och genom flertalet studier bevisats kunna förutsäga sannolik nytta med cytostatika3,4,5,6.

– Uppdateringen av vårdprogrammet innebär ett paradigmskifte för bröstcancervården i Sverige då svenska kvinnor med bröstcancer i tidigt stadium nu får tillgång till ett test som kan avgöra om cytostatika har någon tilläggseffekt till hormonell behandling eller inte. Oncotype DX®-testet som baseras på den enskilda kvinnans genomiska tumörprofil har studerats i randomiserade prospektiva studier vilka visar att majoriteten av kvinnorna inte har nytta av cytostatikabehandling och kan behandlas effektivt med enbart hormonbehandling3,4,5,6. Testet har potentialen att bespara många patienter onödig cytostatikabehandling och därmed undvika biverkningarna som denna behandling ger samtidigt som det säkerställer att de människor som verkligen behöver behandlingen får den säger Neil Yman, Nordic Business Lead vid Exact Sciences.

Enligt det uppdaterade vårdprogrammet bör genexpressionsanalys utföras hos postmenopausala kvinnor med lymfkörtelnegativ, ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer vid val av behandlingsmetod där det finns osäkerhet kring tumörens riskkategorisering. Genexpressionsanalys kan även övervägas hos postmenopausala kvinnor med ER-positiv, HER2-negativ bröstcancer med 1–3 positiva lymfkörtlar som bedöms som intermediär risk.1 Ett av testerna som rekommenderas är Oncotype DX Breast Recurrence Score® som tillhandahålls av Exact Sciences, en av världens ledande leverantörer av genexpressionsanalyser. Testet används redan i flertalet länder i Europa och världen och har hittills genomförts på över en miljon patienter.7

Kostnadsbesparande och hälsofrämjande

Inkluderingen av Oncotype DX® – testet i vårdprogrammet kommer efter att Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket (TLV) genomfört hälsoekonomiska utvärderingar på de två testen som nu rekommenderas. I TLVs utvärdering av Oncotype DX®– testet framkom att användandet av testet förväntas resultera i reduktion av både över- och underbehandling med cytostatika. TLV konstaterade även att användandet av Oncotype DX®-testet leder till förbättrad patienthälsa och kostnadsbesparingar jämfört med nuvarande klinisk praxis.2 Oncotype DX är det enda testet som rekommenderas som validerats i prospektiva randomiserade studier.3,4,5,6

– I jämförelse med Prosigna (den andra metoden som rekommenderas i vårdprogrammet) är Oncotype DX®-testet vad vi hälsoekonomer kallar en dominant metod, det vill säga som både vinner hälsa och sparar resurser, säger Lars-Åke Levin, professor i hälsoekonomi vid Linköpings universitet, efter att ha jämfört de två metoderna utifrån TLV:s HTA-rapporter.8

Patienter kan fortfarande missas

Potentialen hos Oncotype DX Breast Recurrence Score® är dock större än vad som rekommenderas i vårdprogrammet. Detta reflekteras i ASCOs nyligen uppdaterade riktlinjer. ASCOs riktlinjer rekommenderar nu OncotypeDX®-testet för samtliga patientgrupper oberoende av klinisk risk samt även för premenopausala patienter utan spridning till lymfkörtlarna.9

Om Oncotype DX Breast Recurrence Score®-testet
Oncotype DX Breast Recurrence Score®-testet tillhandahåller information om den individuella biologin hos en tumör och underlättar därmed utformandet av individanpassade behandlingsmetoder vid hormonpositiv, HER2-negativ bröstcancer. Testet beställs av läkaren och utförs på en liten mängd tumörvävnad som samlas in under en biopsi eller operation. Efter att testet har utförts får läkarna tillbaka ett så kallat Recurrence Score – ett tal mellan 0 och 100 som indikerar återfallsrisk och uppskattad cytostatikanytta – specifikt för patientens tumör.

Oncotype DX®-testet lanserades 2004, och har sedan dess använts av över en miljon patienter runt om i världen.7 Det ingår i alla större internationella riktlinjer för behandling av bröstcancer, inklusive de från European Society for Medical Oncology (ESMO)10  och St. Gallen International Breast Cancer Conference 11samt American Society of Clinical Oncology (ASCO®)9 och National Comprehensive Cancer Network (NCCN®)12 i USA. Även viktiga europeiska bedömningsorgan för hälsoteknik (HTA) t.ex. National Institute for Health and Care Excellence (NICE)13 i Storbritannien och German Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG)14 har bekräftat Oncotype DX®-testets unika värde.

För mer information gå till: https://www.oncotypeiq.com/sv-SE

 

Referenser

1. Nationellt vårdprogram bröstcancer, 2022-05-04, version 4.0. [Online] https://kunskapsbanken.cancercentrum.se/diagnoser/brostcancer/vardprogram/ [Cited: June 14th 2022]

2. läkemedelsförmånsverket, Tandvårds- och. Health economic assessment of Oncotype DX in breast cancer. TLV.SE. [Online] https://www.tlv.se/medicinteknik/halsoekonomiska-bedomningar/avslutade-bedomningar/arkiv/2021-07-12-halsoekonomisk-bedomning-av-oncotype-dx-vid-brostcancer.html. [Cited: July 12th, 2021.] https://www.tlv.se/medicinteknik/halsoekonomiska-bedomningar/avslutade-bedomningar/arkiv/2021-07-12-halsoekonomisk-bedomning-av-oncotype-dx-vid-brostcancer.html.

3. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-2014.

4. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111-121.

5. Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(23):3726-3734.

6. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336-2347.

7. Genomic Helath Inc. Data on file. 1 million patients tested. 2019 .
8. Interview with Lars-Åke Levin, November 2021

9. Andre F, et al. JCO 2022.

10. Cardoso, F. /www.esmo.org/guidelines/breast-cancer/early-breast-cancer. ESMO.org. [Online] 2019. [Cited: May 17th, 2021.] https://www.esmo.org/guidelines/breast-cancer/early-breast-cancer.

11. Burstein, H. July 6th , 2021, Annals of Oncology .

12. National Comprehensive Cancer Network, Inc. NCCN Guidelines for Breast Cancer V.4.2021. [Online] 2021. [Cited: May 17, 2021.] NCCN.org..

13. NICE. NICE DG34: Tumour profiling tests to guide adjuvant chemotherapy decisions in early breast cancer. NICE.org. [Online] December 18, 2018. [Cited: May 17, 2021.] https://www.nice.org.uk/guidance/dg34/chapter/1-Recommendations.

14. (IQWiG), The German Institute for Quality and Efficiency in Health Care. Biomarker tests in breast cancer: New study data indicate advantage for certain patients. IQWiG. [Online] Sept 2018. [Cited: Feb 19, 2019.] https://www.iqwig.de/en/press/press-releases/biomarker-tests-in-breast-cancer-new-study-data-indicate-advantage-for-certain-patients.10059.html.

Uppdaterat nationellt vårdprogram för malignt melanom

Det nationella vårdprogrammet för malignt melanom och bilagan om familjärt melanom har uppdaterats och är fastställt av RCC i samverkan den 21 juni 2022.

Malignt melanom är den femte vanligaste cancerformen för både kvinnor och män. I Sverige diagnostiseras drygt 4 000 invasiva maligna melanom (melanom) i huden årligen och ca 4 000 förstadier till sjukdomen (in situ-melanom). Varje år avlider omkring 500 patienter av melanom i Sverige. Tidig upptäckt och kirurgiskt borttagande av melanom är fortfarande avgörande för prognosen.

Revidering har främst gjorts i ett flertal kapitel. De huvudsakliga förändringarna är:

Ärftlighet: Rekommendationen om screening av högriskindivider med familjär disposition har förtydligats i bilagan om familjärt melanom samt i huvuddokumentet.

Kirurgi: Utvidgad excision och portvaktskörtelbiopsi rekommenderas som standard vid regional stadieindelning för primära melanom med mikrosatellitos/satellitos vid histopatologisk undersökning av den diagnostiska excisionen.

Systemisk behandling:

  • För melanom med avancerad in transit- eller satellitmetastasering är isolerad hypertermperfusion ett alternativ till PD-1-hämmare i monoterapi för att uppnå lokal kontroll.
  • Tebentafusp för patienter som har HLA-uppsättningen HLA-A*02:01 vid metastaserat uvealt melanom har påvisat en överlevnadsfördel och fått godkännande från FDA och EMA.
  • NTRK-hämmarna entrektinib eller larotrektinib bör övervägas vid avancerat melanom som uttrycker neurotrofisk tyrosinreceptorkinas-genfusion (NTRK) för patienter som tidigare fått checkpointhämmare och BRAF- och MEK-hämmare (vid BRAF-muterad sjukdom).
  • Rekommendationen om att vaccination bör undvikas under behandling och 3 månader efter behandling (i stället för tidigare 6 månader) har uppdaterats (förutom vid covid-19-vaccination).

Specifik omvårdnad och rehabilitering vid melanom:  hela kapitlet är reviderat, i avsnittet omvårdnad vid cytostatika har nya textavsnitt tillkommit om biverkningar och egenvårdsråd.

Nationellt vårdprogram för malignt melanom, Kunskapsbanken

KI-forskare får pris för bästa vetenskapliga publikation inom prostatacancer

Tobias Nordström. Foto Ola Danielsson.

Tobias Nordström får pris för bästa vetenskapliga publikation inom prostatacancer. Foto: Ola Danielsson

Docent Tobias Nordström har tilldelats European Association of Urology (EAU) “Prostate Cancer Research Award 2022” för Stockholm3-testet, ett blodprov som på ett bättre sätt kan identifiera de män som har en ökad risk för prostatacancer.

– Jag är mycket glad och hedrad över denna utmärkelse. Det är roligt att man på EU-nivå nu ser det stora värdet av ett förbättrat diagnostiskt verktyg som Stockholm3. Med Stockholm3 innan MR kan man minska antal män som går vidare till MR, utan att missa signifikanta cancrar. Det spar på kritiska resurser, säger Tobias Nordström, docent i urologi vid institutionen för kliniska vetenskaper, Danderyds sjukhus (KI DS), vid Karolinska Institutet och huvudansvarig för STHLM3MR-studien.

2021 publicerades resultaten från STHLM3 MR-studien i The Lancet Oncology. Lancet Editorial beskrev studien som ”ett viktigt steg för smartare screening av prostatacancer”. Artikeln vann också första pris för bästa onkologiska abstrakt på EAU-kongressen 2021. I början av 2022 tilldelades Henrik Grönberg, forskare vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, utmärkelsen” Årets cancerforskare 2022” av Cancerfonden för sin världsledande forskning som möjliggör tidig upptäckt av prostatacancer. Henrik Grönberg och hans team, där Tobias Nordström ingår, har under många år bedrivit forskning inom prostatacancerområdet, vilket bland annat resulterat i Stockholm3, som med framgång använts i kliniskt bruk sedan 2017.

Publikationer

”Prostate cancer screening using a combination of risk-prediction, magnetic resonance imaging and targeted prostate biopsies: results from the population-based STHLM3MRI trial”. T. Nordström, A. Discacciati, M. Bergman, M. Clements, M. Aly, M. Annerstedt, A. Glaessgen, S. Carlsson, F. Jäderling, H. Grönberg, M. Eklund. The Lancet Oncology, online 12 augusti 2021, doi: 10.1016/ S1470-2045(21)00348-X.

“Cost Effectiveness of the Stockholm3 Test and Magnetic Resonance Imaging in Prostate Cancer Screening: A Microsimulation Study”. S. Hao, E. Heintz, E. Östensson, A. Discacciati, F. Jäderling, H. Grönberg, M. Eklund, T. Nordström, M. Clements. European Urology, online 27 januari 2022, doi: 10.1016/j.eururo.2021.12.021.

Mer om STHLM3 MR-studien

Screening för prostatacancer har inte införts i Sverige eftersom dagens metoder, PSA-prov i kombination med vävnadsprovtagning, medför att ett stort antal ofarliga tumörer upptäcks (överdiagnostik) och att vävnadsprover tas i onödan. STHLM3 MR-studien är en randomiserad populationsbaserad studie med 12 750 män i åldersgruppen 50 till 74 år. I studien jämfördes standardtestet PSA med Stockholm3 där bägge testerna användes tillsammans med magnetkamera (MR) och riktade vävnadsprover eller tillsammans med traditionell vävnadsprovtagning. Jämfört med dagens standardmetoder, PSA och traditionell vävnadsprovtagning, minskade Stockholm3-testet och magnetkamera överdiagnostiken med 69 procent, med bibehållen upptäckt av farliga tumörer.

Trodelvy rekommenderas vid trippelnegativ bröstcancer

NT-rådet har beslutat att Trodelvy bör användas som monoterapi vid behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad, trippelnegativ bröstcancer (mTNBC) och som tidigare har fått två eller flera systemiska behandlingar, varav minst en av dem mot avancerad sjukdom.

Patienter med trippelnegativ bröstcancer (TNBC) har en mindre gynnsam prognos jämfört med andra former av bröstcancer. Metastaserad TNBC är en aggressiv tumörsjukdom med få behandlingsalternativ. Rekvisitionsläkemedlet Trodelvy har i studier visat sig effektivt i jämförelse med kemoterapi för dessa patienter.

NT-rådet initierade nationell samverkan för Trodelvy i vintras då läkemedlet blev godkänt för försäljning inom EU. Under våren har TLV, företaget och NT-rådet varit engagerade i att påskynda hanteringen för ett svenskt införande.

– För patienter som är aktuella för behandling med Trodelvy finns få behandlingsalternativ och sjukdomens svårighetsgrad anses mycket hög. Därför känns det extra glädjande att alla parter har bidragit till en snabb och konstruktiv hantering, vilket gör att vi nu kan komma med positiva besked till de patienter som väntar på behandling, säger Gerd Lärfars, ordförande för NT-rådet.

Läs hela rekommendationen här

Barncancerfondens projektutlysning har öppnat

Barncancerfonden är den största finansiären av svensk barncancerforskning och delar varje år ut 260–300 miljoner kronor. Med en ny strategi för forskningsfinansiering på plats ökar nu budgeten för forskning stegvis under fem år med start 2022.


Britt-Marie Frost, Forskningschef Barncancerfonden

Tack vare framgångsrik forskning är idag femårsöverlevnaden efter barncancer i genomsnitt 85 procent. I takt med den medicinska utvecklingen ökar antalet överlevare årligen, samtidigt är barncancer fortfarande den vanligaste dödsorsaken för barn i åldrarna 1–14 år. I takt med att fler överlever så ökar behovet av forskning på behandlingar som genererar färre och mindre svåra komplikationer.*

– Vi har fortfarande några diagnoser med väldigt dålig prognos och där är det viktigt att vi ökar vår satsning så att vi kan hitta nya effektivare behandlingar. För barncancerdiagnoser med bättre utfall handlar det snarare om att se hur de behandlingar som fungerar kan justeras och göras på ett sådant sätt att barnen inte får så många eller så allvarliga sena komplikationer, säger Britt-Marie Frost, forskningschef på Barncancerfonden.

Internationalisering ett måste

Förutom projektutlysningen, som stänger i september, utlyser Barncancerfonden även stöd till bland annat medicinsk teknik, forskarutbildningskurser, resor, symposier anslag för barnonkologiskt relevanta samarbetsprojekt inom EU, där större delen av projektkostnaden redan har beviljats på europeisk nivå.

– Utöver att vi stöttar nationella tjänster och forskningsprojekt vill vi bidra till mer samverkan och ett ökat internationellt utbyte. Sverige måste hänga med i den snabba utveckling som sker inom cancerområdet och våra patienter måste kunna vara med i de internationella kliniska studier där de senaste läkemedlen och behandlingarna prövas, avlutar Britt-Marie Frost.

Forskningsfinansieringen i siffror:

Barncancerfonden är den enskilt största finansiären av barncancerforskning i Sverige med över tre miljarder kronor i utdelade medel sedan starten 1982. Barncancerfonden beslutar om medel till forskning två gånger per år. Ansökningarna bedöms av Barncancerfondens prioriteringskommittéer. Just nu finansieras 126 pågående forskningstjänster och 230 pågående forskningsprojekt av Barncancerfonden. Sedan starten 1982 har Barncancerfonden delat ut över tre och en halv miljard till forskningsändamålet.

* Sena komplikationer drabbar 7 av 10 som överlever sin barncancer. Det kan handla om olika kognitiva problem som till exempel hjärntrötthet men också högre risk för hjärt- och kärlsjukdomar, infertilitet samt sekundära tumörer.

 

Positivt CHMP-utlåtande för Imbruvica (ibrutinib)

Positivt CHMP-utlåtande för Imbruvica (ibrutinib): utökad indikation för kombinationsbehandling under fast behandlingstid för vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi

 

Hela pressreleasen

Geografiska och socioekonomiska skillnader vid screening för livmoderhalscancer

Geografiska och sociodemografiska faktorer påverkar vem som deltar i det nationella screeningprogrammet för livmoderhalscancer. Personer med låg utbildningsnivå och inkomst deltar i programmet i lägre utsträckning.

En ny rapport från Regionala cancercentrum i samverkan visar att det är stora skillnader i Sverige vad gäller prevalens av kvinnor som inte lämnat cellprov de senaste 10 respektive 20 åren, inom ramen för det nationella screeningprogrammet mot livmoderhalscancer.

De redovisade resultaten är till hjälp för att lokalisera områden i Sverige där det bor relativt många kvinnor som inte lämnat screeningprov (cellprov för cytologi/HPV) de senaste 10 respektive 20 åren. Resultaten ger också insikter om karaktären på dessa områden. Inte oväntat handlar det främst om socioekonomiskt svaga områden, men även hemvistområdets lokalisation i förhållande till befolkningskoncentrationer förefaller spela en roll.

– Det ska bli intressant att följa hur erbjudande om självprovtagning kan komma att påverka deltagandet i dessa områden. Icke desto mindre bör man överväga att pröva och utvärdera ytterligare insatser i de områden som vi har lokaliserat med hjälp av geomapping. Insatser i form av modifierad kommunikationsstrategi och/eller förbättrad tillgänglighet till provtagning kan komma att anpassas efter områdeskaraktäristika, säger en av författarna bakom rapporten, rapportförfattaren Ulf Strömberg som är aktiv vid FoU-avdelningen Region Halland samt adjungerad professor vid Göteborgs universitet.

Det kan behövas olika insatser för att nå kvinnor som under lång tid valt att avstå från det nationella screeningprogrammet, eller kvinnor som av annan anledning inte har något analyserat screeningprov i Sverige. Till exempel finns storstadsområden med relativt höga andelar kvinnor födda i icke-västerländska länder som har en hög prevalens av ”icke-screenade”, men inte en lika tydlig prevalens 10-årsuteblivare som fått årliga kallelser. Det finns många kvinnor som kommit till Sverige under de senaste 10 åren och som av något skäl inte börjat delta i det nationella screeningprogrammet.

– Med hjälp av geomapping har vi tagit fram ett viktigt underlag för att kunna rikta och anpassa ytterligare insatser som främjar prevention av livmoderhalscancer – på ett rationellt och precist sätt ur ett befolkningsperspektiv, säger Ulf Strömberg.

Enhertu rekommenderas i EU vid HER2-positiv metastaserad bröstcancer

Enhertu recommended for approval in the EU by CHMP for patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with a prior anti-HER2-based regimen

Recommendation based on DESTINY-Breast03 trial results showing AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% vs. trastuzumab emtansine (T-DM1).

AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu (trastuzumab deruxtecan) has been recommended for approval in the European Union (EU) as a monotherapy for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received one or more prior anti-HER2-based regimens.

Enhertu is a specifically engineered HER2-directed antibody drug conjugate (ADC) being jointly developed and commercialised by AstraZeneca and Daiichi Sankyo.

The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) based its positive opinion on results from the DESTINY-Breast03 Phase III trial, which were published in The New England Journal of Medicine.1 In the trial, Enhertu reduced the risk of disease progression or death by 72% versus trastuzumab emtansine (T-DM1) (hazard ratio [HR] 0.28; 95% confidence interval [CI]: 0.22-0.37; p<0.0001) in patients with HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane.

In Europe, more than 530,000 cases of breast cancer are diagnosed annually.2 Approximately one in five cases of breast cancer are considered HER2-positive.3 Despite initial treatment with trastuzumab, pertuzumab and a taxane, patients with HER2-positive metastatic breast cancer will often experience disease progression.4,5 More treatment options are needed to further delay progression and extend survival.4,6,7

Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca, said: “This recommendation reflects the transformative progression-free survival benefit seen in the DESTINY-Breast03 trial compared to T-DM1, supporting Enhertu as a potential new standard of care and setting a new benchmark in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer. If approved by the European Commission, patients in Europe may be able to benefit from this important medicine earlier in the treatment of their disease, improving their chance for better outcomes.”

Gilles Gallant, Senior Vice President, Global Head, Oncology Development, Oncology R&D, Daiichi Sankyo, said: “Today’s CHMP opinion provides further validation of the significance of the DESTINY-Breast03 trial results, which for the first time showed superiority of Enhertu in prolonging progression-free survival in patients previously treated for HER2-positive metastatic breast cancer as compared to another HER2-directed ADC. This positive CHMP opinion is an important step forward in bringing this potentially practice-changing medicine to patients in Europe to use earlier in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer and builds on the recent approval of Enhertu in the US.”

The recommendation will now be reviewed by the European Commission, which has the authority to grant marketing authorisations for medicines in the EU.

Enhertu is being further assessed in a comprehensive clinical development programme evaluating efficacy and safety across multiple HER2-targetable cancers, including breast, gastric, lung and colorectal cancers.

Notes

HER2-positive breast cancer
Breast cancer is the most common cancer and is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide.8 More than two million cases of breast cancer were diagnosed in 2020, with nearly 685,000 deaths globally.8 In Europe, more than 530,000 cases of breast cancer are diagnosed annually.2Approximately one in five cases of breast cancer are considered HER2-positive.3

HER2 is a tyrosine kinase receptor, growth-promoting protein expressed on the surface of many types of tumours including breast, gastric, lung and colorectal cancers.9 HER2 protein overexpression may occur as a result of HER2 gene amplification and is often associated with aggressive disease and poor prognosis in breast cancer.10

Despite initial treatment with trastuzumab, pertuzumab and a taxane, patients with HER2-positive metastatic breast cancer will often experience disease progression.4.5 More treatment options are needed to further delay progression and extend survival.4,6,7

DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03 is a global, head-to-head, randomised, open-label, registrational Phase III trial evaluating the efficacy and safety of Enhertu (5.4 mg/kg) versus T-DM1 in patients with HER2-positive unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and a taxane.

The primary efficacy endpoint of DESTINY-Breast03 is progression-free survival (PFS) based on blinded independent central review. Secondary efficacy endpoints include overall survival, objective response rate, duration of response, PFS based on investigator assessment and safety.

DESTINY-Breast03 enrolled 524 patients at multiple sites in Asia, Europe, North America, Oceania and South America. Results from DESTINY-Breast03 have been published in The New England Journal of Medicine.1For more information about the trial, visit ClinicalTrials.gov.

Enhertu
Enhertu is a HER2-directed ADC. Designed using Daiichi Sankyo’s proprietary DXd ADC technology, Enhertuis the lead ADC in the oncology portfolio of Daiichi Sankyo and the most advanced programme in AstraZeneca’s ADC scientific platform. Enhertu consists of a HER2 monoclonal antibody attached to a topoisomerase I inhibitor payload, an exatecan derivative, via a stable tetrapeptide-based cleavable linker.

Enhertu (5.4 mg/kg) is approved in Canada, Israel and the US for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received a prior anti-HER2-based regimen either in the metastatic setting, or in the neoadjuvant or adjuvant setting and have developed disease recurrence during or within six months of completing therapy, based on results from the DESTINY-Breast03 trial.

Enhertu (5.4mg/kg) is also approved in approximately 40 countries for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received two or more prior anti-HER2-based regimens based on the results from the DESTINY-Breast01 trial.

Enhertu (6.4mg/kg) is approved in several countries for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma who have received a prior trastuzumab-based regimen based on the results from the DESTINY-Gastric01 trial.

Enhertu development programme
A comprehensive development programme is underway globally, evaluating the efficacy and safety of Enhertu monotherapy across multiple HER2-targetable cancers, including breast, gastric, lung and colorectal cancers. Trials in combination with other anticancer treatments, such as immunotherapy, are also underway.

Regulatory applications for Enhertu are currently under review in China, Europe, Japan and several other countries for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-positive breast cancer who have received a prior anti-HER2-based regimen based on the results from the DESTINY-Breast03 trial.

Enhertu is under review in Europe for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-low (immunohistochemistry (IHC) 1+ or IHC 2+/ in-situ hybridisation (ISH)-negative) breast cancer who have received a prior systemic therapy in the metastatic setting or developed disease recurrence during or within six months of completing adjuvant chemotherapy, based on the results from the DESTINY-Breast04 trial. Patients with hormone receptor (HR) positive breast cancer must additionally have received or be ineligible for endocrine therapy.

Enhertu is also currently under review in the US for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumours have a HER2 (ERBB2) mutation and who have received a prior systemic therapy based on the results of the DESTINY-Lung01 trial, and in Europe for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or GEJ adenocarcinoma who have received a prior anti-HER2 based regimen based on the DESTINY-Gastric01 and DESTINY-Gastric02 trials.

Enhertu was granted Breakthrough Therapy Designation in the US for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HER2-low (IHC 1+ or IHC 2+/ISH-negative) breast cancer who have received a prior systemic therapy in the metastatic setting or developed disease recurrence during or within six months of completing adjuvant chemotherapy, based on the results of the DESTINY-Breast04 trial. Patients with HR-positive breast cancer should additionally have received or be ineligible for endocrine therapy.

Daiichi Sankyo Collaboration
Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE:4568) [referred to as Daiichi Sankyo] and AstraZeneca entered into a global collaboration to jointly develop and commercialise Enhertu (a HER2-directed ADC) in March 2019, and datopotamab deruxtecan (DS-1062; a TROP2-directed ADC) in July 2020, except in Japan where Daiichi Sankyo maintains exclusive rights. Daiichi Sankyo is responsible for manufacturing and supply of Enhertu and datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca in breast cancer
Driven by a growing understanding of breast cancer biology, AstraZeneca is starting to challenge, and redefine, the current clinical paradigm for how breast cancer is classified and treated to deliver even more effective treatments to patients in need – with the bold ambition to one day eliminate breast cancer as a cause of death.

AstraZeneca has a comprehensive portfolio of approved and promising compounds in development that leverage different mechanisms of action to address the biologically diverse breast cancer tumour environment.

AstraZeneca aims to continue to transform outcomes for HR-positive breast cancer with foundational medicines Faslodex (fulvestrant) and Zoladex (goserelin) and the next-generation oral selective oestrogen receptor degrader (SERD) and potential new medicine camizestrant.

PARP inhibitor Lynparza (olaparib) is a targeted treatment option that has been studied in HER2-negative early and metastatic breast cancer patients with an inherited BRCA mutation. AstraZeneca with MSD (Merck & Co., Inc. in the US and Canada) continue to research Lynparza in metastatic breast cancer patients with an inherited BRCA mutation and are exploring new opportunities to treat these patients earlier in their disease.

Building on the initial approvals of Enhertu, a HER2-directed ADC, in previously treated HER2-positive metastatic breast cancer, AstraZeneca and Daiichi Sankyo are exploring its potential in earlier lines of treatment and in new breast cancer settings.

To bring much needed treatment options to patients with triple-negative breast cancer, an aggressive form of breast cancer, AstraZeneca is testing immunotherapy Imfinzi (durvalumab) in combination with other oncology medicines, including Lynparza and Enhertu, evaluating the potential of AKT kinase inhibitor, capivasertib, in combination with chemotherapy, and collaborating with Daiichi Sankyo to explore the potential of TROP2-directed ADC, datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca in oncology
AstraZeneca is leading a revolution in oncology with the ambition to provide cures for cancer in every form, following the science to understand cancer and all its complexities to discover, develop and deliver life-changing medicines to patients.

The Company’s focus is on some of the most challenging cancers. It is through persistent innovation that AstraZeneca has built one of the most diverse portfolios and pipelines in the industry, with the potential to catalyse changes in the practice of medicine and transform the patient experience.

AstraZeneca has the vision to redefine cancer care and, one day, eliminate cancer as a cause of death.

AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) is a global, science-led biopharmaceutical company that focuses on the discovery, development, and commercialisation of prescription medicines in Oncology, Rare Diseases, and BioPharmaceuticals, including Cardiovascular, Renal & Metabolism, and Respiratory & Immunology. Based in Cambridge, UK, AstraZeneca operates in over 100 countries and its innovative medicines are used by millions of patients worldwide. Please visit astrazeneca.com and follow the Company on Twitter @AstraZeneca.

Contacts
For details on how to contact the Investor Relations Team, please click here. For Media contacts, click here.

References

1. Cortes J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:1143-1154.

2. Globocan 2020. Europe Fact Sheets. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Last accessed: June 2022.

3. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

4. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

5. Nader-Marta G, et al. How we treat patients with metastatic HER2-positive breast cancer. ESMO Open. 2022; 7:1.

6. Mounsey L, et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.

7. Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.

8. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

9. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

10. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

Lynparza rekommenderas i EU för adjuvant behandling av HER2-negativ tidig bröstcancer

Lynparza recommended for approval in the EU by CHMP as adjuvant treatment for patients with germline BRCA-mutated HER2-negative high-risk early breast cancer

First PARP inhibitor to improve overall survival in early-stage breast cancer.

AstraZeneca and MSD’s Lynparza (olaparib) has been recommended for marketing authorisation in the European Union (EU) as monotherapy or in combination with endocrine therapy for the adjuvant treatment of adult patients with germline BRCA1/2 mutations (gBRCAm) who have HER2-negative high-risk early breast cancer previously treated with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.

The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency based its positive opinion on results from the OlympiA Phase III trial published in The New England Journal of Medicine in June 2021.1

In the trial, Lynparza demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in invasive disease-free survival (iDFS), reducing the risk of invasive breast cancer recurrences, new cancers, or death by 42% versus placebo (based on a hazard ratio [HR] of 0.58; 99.5% confidence interval [CI] 0.41-0.82; p<0.0001).

Lynparza also demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival (OS), reducing the risk of death by 32% versus placebo (based on a HR of 0.68; 98.5% CI 0.47-0.97; p=0.009). The safety and tolerability profile of Lynparza in this trial was in line with that observed in prior clinical trials.

Breast cancer is the most diagnosed cancer worldwide with an estimated 2.3 million patients diagnosed in 2020.2 Approximately 90% of all breast cancer patients are diagnosed with early breast cancer.4,5 In Europe, BRCA mutations are found in up to 10% of patients.6

Professor Andrew Tutt, Global Chair of the OlympiA Phase III trial and Professor of Oncology at The Institute of Cancer Research, London and King’s College London, said: “For patients with high-risk, early-stage breast cancer, the risk of recurrence remains unacceptably high and cancer will return for more than one in four of these patients. Today’s recommendation is hopeful news for patients in Europe, as we move closer to setting a potential new standard of care that improves overall survival in patients suitable for treatment with olaparib.”

Susan Galbraith, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca, said: “If approved, Lynparza will become a new targeted treatment option for patients with germline BRCA-mutated HER2-negative early breast cancer in Europe. By treating patients with curative-intent as early as possible in their disease, we hope to avoid life-threatening recurrence and give people more time with their loved ones.”

Dr. Eliav Barr, Head of Global Clinical Development and Chief Medical Officer, MSD Research Laboratories, said: “Patients with germline BRCA-mutated HER2-negative early breast cancer will often develop breast cancer at an earlier age than those without BRCA mutations, impacting people in their prime. Today’s announcement brings us closer to our goal of offering a much-needed new treatment option to these patients.”

In March 2022, Lynparza was approved in the US for the treatment of gBRCAm, HER2-negative high-risk early breast cancer. Lynparza is also approved in the US, EU, Japan and many other countries for the treatment of patients with gBRCAm, HER2-negative, metastatic breast cancer previously treated with chemotherapy based on results from the OlympiAD Phase III trial. In the EU, this indication also includes patients with locally advanced breast cancer.

Notes
Early breast cancer
Early breast cancer is defined as cancer confined to the breast with or without regional lymph node involvement, and the absence of distant metastatic disease.7,8 In the US, the 5-year survival rate is 99% for localised breast cancer (only found in the breast area) and 86% for regional breast cancer (cancer that has spread outside the breast to nearby structures or lymph nodes).6Despite advancements in the treatment of early breast cancer, up to 30% of patients with high-risk clinical and/or pathologic features recur within the first few years and patients with gBRCAm are more likely to be diagnosed at a younger age than those without these mutations.6,9

Breast cancer is one of the most biologically diverse tumour types with various factors fuelling its development and progression.10 The discovery of biomarkers in the development of breast cancer has greatly impacted scientific understanding of the disease.11

OlympiA
OlympiA is a Phase III, double-blind, parallel group, placebo-controlled, multicentre trial testing the efficacy and safety of Lynparza tablets versus placebo as adjuvant treatment in patients with gBRCAm high-risk HER2-negative early breast cancer, who have completed definitive local treatment and neoadjuvant or adjuvant chemotherapy.12

The primary endpoint of the trial was iDFS defined as time from randomisation to date of first locoregional or distant recurrence or new cancer or death from any cause.1

The OlympiA Phase III trial is led by the Breast International Group in partnership with the Frontier Science & Technology Research Foundation, NRG Oncology, the US National Cancer Institute, AstraZeneca and MSD. The trial is sponsored by NRG Oncology in the US and by AstraZeneca outside the US.

BRCA
BRCA1 and BRCA2 are human genes that produce proteins responsible for repairing damaged DNA and play an important role maintaining the genetic stability of cells.10 When either of these genes is mutated or altered such that its protein product either is not made or does not function correctly, DNA damage may not be repaired properly, and cells become unstable. As a result, cells are more likely to develop additional genetic alterations that can lead to cancer and confer sensitivity to PARP inhibitors including Lynparza.13-16

Lynparza
Lynparza (olaparib) is a first-in-class PARP inhibitor and the first targeted treatment to block DNA damage response (DDR) in cells/tumours harbouring a deficiency in homologous recombination repair (HRR), such as those with mutations in BRCA1 and/or BRCA2, or those where deficiency is induced by other agents (such as new hormonal agents – NHAs).

Inhibition of PARP proteins with Lynparza leads to the trapping of PARP bound to DNA single-strand breaks, stalling of replication forks, their collapse and the generation of DNA double-strand breaks and cancer cell death.

Lynparza is currently approved in a number of countries across PARP-dependent tumour types with defects and dependencies in the DDR pathway including maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and as both monotherapy and in combination with bevacizumab for the 1st-line maintenance treatment of BRCA-mutated and homologous recombination repair deficient (HRD)-positive advanced ovarian cancer, respectively; for gBRCAm, HER2-negative metastatic breast cancer (in the EU and Japan this includes locally advanced breast cancer); for gBRCAm, HER2-negative high-risk early breast cancer (US only); for gBRCAm metastatic pancreatic cancer; and HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer (BRCAm only in the EU and Japan).

Lynparza, which is being jointly developed and commercialised by AstraZeneca and MSD, is the foundation of AstraZeneca’s industry-leading portfolio of potential new medicines targeting DDR mechanisms in cancer cells.

The AstraZeneca and MSD strategic oncology collaboration
In July 2017, AstraZeneca and Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, US, known as MSD outside the US and Canada, announced a global strategic oncology collaboration to co-develop and co-commercialise Lynparza, the world’s first PARP inhibitor, and Koselugo (selumetinib), a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor, for multiple cancer types.

Working together, the companies will develop Lynparza and Koselugo in combination with other potential new medicines and as monotherapies. The companies will develop Lynparza and Koselugo in combination with their respective PD-L1 and PD-1 medicines independently.

AstraZeneca in breast cancer
Driven by a growing understanding of breast cancer biology, AstraZeneca is starting to challenge, and redefine, the current clinical paradigm for how breast cancer is classified and treated to deliver even more effective treatments to patients in need. The Company has the bold ambition to one day eliminate breast cancer as a cause of death.

AstraZeneca has a comprehensive portfolio of approved and promising compounds in development that leverage different mechanisms of action to address the biologically diverse breast cancer tumour environment.

AstraZeneca aims to continue to transform outcomes for HR-positive breast cancer with foundational medicines Faslodex and Zoladex and the next-generation oral selective oestrogen receptor degrader (SERD) and potential new medicine camizestrant.

The PARP inhibitor, Lynparza, is an approved targeted treatment option for early and metastatic breast cancer patients with an inherited BRCA mutation. AstraZeneca with MSD continue to research Lynparza in breast cancer patients with an inherited BRCA mutation.

Building on the initial approvals of Enhertu, a HER2-directed antibody drug conjugate (ADC), in previously treated HER2-positive metastatic breast cancer, AstraZeneca and Daiichi Sankyo are exploring its potential in earlier lines of treatment and in new breast cancer settings.

To bring much needed treatment options to patients with triple-negative breast cancer, an aggressive form of breast cancer, AstraZeneca is testing immunotherapy Imfinzi in combination with other oncology medicines, including Lynparza and Enhertu, evaluating the potential of AKT kinase inhibitor, capivasertib, in combination with chemotherapy, and collaborating with Daiichi Sankyo to explore the potential of TROP2-directed ADC, datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca in oncology
AstraZeneca is leading a revolution in oncology with the ambition to provide cures for cancer in every form, following the science to understand cancer and all its complexities to discover, develop and deliver life-changing medicines to patients.

The Company’s focus is on some of the most challenging cancers. It is through persistent innovation that AstraZeneca has built one of the most diverse portfolios and pipelines in the industry, with the potential to catalyse changes in the practice of medicine and transform the patient experience.

AstraZeneca has the vision to redefine cancer care and, one day, eliminate cancer as a cause of death.

AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq: AZN) is a global, science-led biopharmaceutical company that focuses on the discovery, development, and commercialisation of prescription medicines in Oncology, Rare Diseases, and BioPharmaceuticals, including Cardiovascular, Renal & Metabolism, and Respiratory & Immunology. Based in Cambridge, UK, AstraZeneca operates in over 100 countries and its innovative medicines are used by millions of patients worldwide. Please visit astrazeneca.com and follow the Company on Twitter @AstraZeneca.

Contacts
For details on how to contact the Investor Relations Team, please click here. For Media contacts, click here.

References

  1. Tutt ANJ, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.
  2. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2020 – Breast. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. Accessed June 2022.
  3. European Commission. Breast cancer burden in EU-27. Available at https://ecis.jrc.ec.europa.eu/pdf/Breast_cancer_factsheet-Oct_2020.pdf. Accessed June 2022.
  4. Cardoso F, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012;23:vii11-9.
  5. Asselain B, et al. Long-term outcomes for neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in early breast cancer: meta-analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet. Oncol. 2018;19(1):27-39.
  6. O’Shaughnessy J, et al. Prevalence of germline BRCA mutations in HER2-negative metastatic breast cancer: global results from the real-world, observational BREAKOUT study. Breast Cancer Research. 2020;22(114).
  7. Cancer.gov. Early-stage breast cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/early-stage-breast-cancer. Accessed June 2022.
  8. Cancer Research UK. Breast cancer stages, types and grades. Available at https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/breast-cancer/stages-types-grades/number-stages/stage-1. Accessed June 2022.
  9. Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. 2016;34(9):927–935.
  10. Yersal O and Barutca S. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications. World J Clin Oncol. 2014;5(3):412-424.
  11. Rivenbark AG, et al. Molecular and Cellular Heterogeneity in Breast Cancer: Challenges for Personalized Medicine. Am J Pathol. 2013;183:1113-1124.
  12. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Accessed June 2022.
  13. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2016;12(1):68-78.
  14. Wu J, et al. The role of BRCA1 in DNA damage response. Protein Cell. 2010;1(2):117-123.
  15. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. Journal of Cancer. 2019;10:2109-2127.
  16. Li H, et al. PARP inhibitor resistance: the underlying mechanisms and clinical implications. Molecular Cancer. 2020;19:1-16.

Nytt angreppssätt vid dödlig njurcancer

I en studie vid Karolinska Institutet har forskare kopplat motståndskraft mot behandling vid en dödlig form av njurcancer till låga nivåer av cellernas energiproducenter, mitokondrierna. När forskarna med hjälp av läkemedel ökade mängden mitokondrier blev cancercellerna sårbara för behandlingen. Fynden har publicerats i Nature Metabolism och ger hopp om bättre riktade cancerläkemedel.

För att mitokondrier ska kunna tillverka energi behöver de syre och de är den komponent i cellen som kräver allra mest syre. Men hur mitokondrier fungerar i celler med syrebrist och är kopplat till motståndskraft vid cancerbehandling har varit oklart.

Susanne Schlisio. Foto: Flynn Larsen.

– Vi har för första gången kunnat visa hur nybildningen av mitokondrier styrs vid syrebrist och hur denna process förändras i cancerceller med VHL-mutationer, säger Susanne Schlisio, senior forskare och gruppledare vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, som har lett studien.

Att vanliga celler omvandlas till cancerceller förhindras av en gen kallad von Hippel-Lindau, VHL. År 2019 gick Nobelpriset i fysiologi eller medicin till upptäckten att VHL var en del av cellernas syreavkänningssystem. Normalt ska VHL bryta ned ett annat protein kallat HIF. När VHL är muterat kan inte HIF brytas ned och då lider patienten av en sjukdom kallad VHL-syndrom. Cellerna reagerar då som om de har syrebrist, trots att det finns syre. VHL-syndrom ger kraftigt förhöjd risk att utveckla både god- och elakartade tumörer. Njurcancer med VHL-syndrom har dålig prognos med en femårsöverlevnad på knappt 12 procent.

I den aktuella studien undersökte forskarna proteininnehållet i cancerceller från patienter med olika varianter av VHL-syndrom och hur det skilde sig från en grupp personer med en speciell mutation i VHL kallad Chuvash. Mutationen är involverad i olika syrebrist-relaterade tillstånd utan tumörutveckling. De med mutationen hade normal mängd mitokondrier i sina celler, medan de med VHL-syndrom hade få.

Cellerna blev mottagliga för läkemedel

För att öka mängden mitokondrier i njurcancerceller med VHL-syndrom tillförde forskarna en så kallad mitokondrieproteas-hämmare. Genom att hämma ett proteas kallat LONP1 ökade mängden mitokondrier i njurcancerceller. Cellerna blev då mottagliga för cancerläkemedlet sorafenib som de tidigare stått emot. I musstudier ledde kombinationsbehandlingen till minskad tumörtillväxt.

– Vi hoppas att den nya kunskapen ska göra det möjligt att ta fram mer specifika LONP1 proteas-hämmare för att behandla VHL-kopplad klarcellig njurcancer. Vårt fynd kan kopplas till all slags cancer vid VHL-syndrom, exempelvis de neuroendokrina tumörformerna feokromocytom och paragangliom, inte bara njurcancer, säger Shuijie Li, postdoktor i Schlisios forskargrupp och studiens försteförfattare.

Studien har fått stöd från Barncancerfonden, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, ERC Synergy grant (projekt ”Döda eller differentiera”) samt Paradifference Foundation.

Publikation

”Impaired oxygen-sensitive regulation of mitochondrial biogenesis within the von Hippel-Lindau syndrome.” Shuijie Li, Wenyu Li, Juan Yuan, Petra Bullova, Jieyu Wu, Xuepei Zhang, Yong Liu, Monika Plescher, Javier Rodriguez, Oscar C. Bedoya-Reina, Paulo R. Jannig, Paula Valente-Silva, Meng Yu, Marie Arsenian Henriksson, Roman A. Zubarev, Anna Smed-Sörensen, Carolyn K. Suzuki, Jorge L. Ruas, Johan Holmberg, Catharina Larsson, C. Christofer Juhlin, Alex von Kriegsheimand Yihai Cao, Susanne Schlisio, Nature Metabolism, online 27 juni 2022, doi: 10.1038/s42255-022-00593-x.