Treårig uppföljning av en tidsbestämd kombinationsbehandling med Venclyxto (venetoklax) och obinutuzumab hos tidigare obehandlade patienter med kronisk lymfatisk leukemi, publicerad i The Lancet Oncology

• En uppdaterad analys visar att patienter som under en tidsbestämd period fick venetoklax i kombination med obinutuzumab, i högre grad var fortsatt progressionsfria minst 24 månader efter avslutad behandling¹
• Den förlängda progressionsfria överlevnaden bibehölls hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi i alla kliniska och biologiska riskgrupper, inklusive subgrupper med TP53-mutation/ deletion samt muterad eller omuterad IGHV¹
• Patienter som fick kombinationen med venetoklax hade i högre grad icke-mätbar kvarvarande sjukdom (uMRD), 18 månader efter avslutad behandling än patienter som fick klorambucil i kombination med obinutuzumab¹

AbbVie meddelar att The Lancet Oncology har publicerat resultaten från en treårig uppföljningsanalys av fas III-studien, CLL14, som visar att patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som fått en tidsbestämd behandling med venetoklax och obinutuzumab, uppnådde en förlängd progressionsfri överlevnad (PFS; tid utan sjukdomsprogress eller död) jämfört med dem som fick klorambucil i kombination med obinutuzumab, minst 24 månader efter avslutad behandling (median ännu ej uppnådd för venetoklaxkombinationen jämfört med 35,6 månader för klorambucilkombinationen, (hazard ratio [HR]: 0,31, 95 procent konfidensintervall [CI]: 0,22-0,44).¹

Efter tre år, med en medianuppföljning om 40 månader, var den estimerade progressionsfria överlevnaden 81,9 procent i venetoklax-obinutuzumab-armen och 49,5 procent i klorambucil-obinutuzumab-armen. Detta resultat visades genomgående i alla kliniska och biologiska riskgrupper, inklusive patienter med TP53-mutation/ deletion eller omuterad IGHV.

– Det finns ett behov av tidsbestämda behandlingar som i hög grad kan åstadkomma MRD-negativitet hos tidigare obehandlade KLL-patienter, eftersom dessa patienter ofta är äldre och har svårt att tåla tillsvidarebehandling, säger Othman Al-Sawaf, leg. läkare vid avdelningen för internmedicin vid Center of Integrated Oncology vid Universitetssjukhuset i Aachen, Bonn och Köln, Tyskland, och medlem i den tyska studiegruppen för KLL och första namn på publikationen. Mot bakgrund av den höga genomsnittsåldern hos patienterna i den här studien, är det möjligt att en betydande del av de patienter som behandlas med venetoklax och obinutuzumab i kombination, kan klara sig med enbart den här behandlingen under hela sitt liv och leva ett så normalt liv som möjligt.

Analysen visade också att patienter som fick kombinationen med venetoklax och obinutuzumab i högre grad uppnådde MRD-negativitet (minimal residual disease, minimalt kvarvarande sjukdom) i perifert blod 18 månader efter avslutad behandling än patienter som fick klorambucil-obinutuzumab (47,2 procent jämfört med 7,4 procent). Den totala överlevnaden var lika i båda behandlingsarmarna med 27 patienter (12,5 procent) som dog i respektive arm. Den totala medianöverlevnaden uppnåddes inte i någon av behandlingsgrupperna (hazard ratio [HR]: 1,03, 95 procent konfidensintervall [CI]: 0,60-1,75). Efter tre år var 88 procent av patienterna i klorambucil-obinutuzumab-armen jämfört med 88,9 procent i venetoklax-obinutuzumab-armen fortfarande i livet.¹

Syftet med denna rapport var att bedöma effekt och bestående effekt av en tidsbestämd förstalinjesbehandling vid KLL med fokus på MRD, tre år efter den avslutade tolv månaders kombinationsbehandlingen med venetoklax och obinutuzumab. Säkerhetsprofilen för kombinationen Venclyxto och obinutuzumab överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för vart och ett av läkemedlen.

– AbbVie engagerar sig för att förbättra vården för cancerpatienter, och även om det fortsatt finns mycket kvar att göra, så ser resultaten från CLL14-studien lovande ut för en patientpopulation som är svårbehandlad, säger Maria Holmqvist Tångefjord, medicinsk direktör på AbbVie. Vi sporras av alla framsteg som kan hjälpa patienter med olika former av blodcancer, till exempel KLL, och är fortsatt fokuserade på att upptäcka och utveckla nya behandlingar för att hjälpa cancerpatienter.

De vanligaste biverkningarna (≥20 procent), oavsett grad, hos patienter som behandlats med venetoklax i kombinationsstudierna med obinutuzumab eller rituximab, var neutropeni, diarré och övre luftvägsinfektion. De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥2 procent) hos patienter som fått venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab var lunginflammation, sepsis, febril neutropeni och tumörlyssyndrom.¹

Venclyxto ingår i den svenska läkemedelsförmånen i alla behandlingslinjer för vuxna med kronisk lymfatisk leukemi. Sedan 28 augusti 2020 omfattas Venclyxto i kombination med obinutuzumab av högkostnadsskyddet för behandling av alla vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi, KLL.² Sedan tidigare subventioneras Venclyxto i kombination med rituximab vid återfall eller behandlingsresistent KLL och som monoterapi för behandling av KLL hos vissa patientgrupper.

Venclyxto utvecklas av AbbVie och Roche. Det marknadsförs gemensamt av AbbVie och Genentech, en medlem i Roche-koncernen, i USA och av AbbVie utanför USA.

Om kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

KLL är en långsamt växande form av leukemi, eller blodcancer, som innebär att det finns för många omogna lymfocyter (en form av vita blodkroppar), företrädesvis i blod och benmärg.³ Det är den vanligaste formen av leukemi i västvärlden och svarar för cirka en tredjedel av alla nydiagnostiserade leukemier.⁴ KLL betraktas som obotlig och blir allt svårare att behandla för varje återfall, vilket är vanligt förekommande liksom risken för utveckling av behandlingsresistens.⁵

Om fas III-studien CLL14

Den prospektiva, öppna, multicenter, randomiserade fas III-studien CLL14, som genomfördes i nära samarbete med den tyska KLL-gruppen (DCLLSG), utvärderade effekten och säkerheten hos en kombinationsbehandling med Venclyxto och obinutuzumab (n=216) jämfört med obinutuzumab och klorambucil (n=216) hos tidigare obehandlade KLL-patienter med samsjuklighet. Behandlingarna administrerades under en tidsbestämd period på 12 cykler för venetoklax i kombination med sex cykler av obinutuzumab. Det primära effektmåttet var prövarbedömd PFS.

De viktigaste sekundära effektmåtten var PFS bedömt av en oberoende granskningskommitté, MRD-negativitet i perifert blod och benmärg, frekvens av total och komplett respons (ORR respektive CR), MRD-negativitet i perifert blod och benmärg vid CR, samt total överlevnad (OS).

Om Venclyxto (venetoklax)

Venclyxto är det första i en helt ny klass av läkemedel, som selektivt binder till och hämmar proteinet B-cellslymfom-2 (BCL-2). Hos en del blodcancersjukdomar anrikas BCL-2 och förhindrar naturlig celldöd, så kallad apoptos. Venclyxto är en målstyrd behandling som blockerar BCL-2, så att den naturliga apoptosprocessen återställs och cancercellerna kan dö.

Venclyxto i kombination med obinutuzumab är avsett för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi (KLL).⁶

Venclyxto i kombination med rituximab är avsett för behandling av vuxna patienter med KLL som fått minst en tidigare behandling.⁶

Venclyxto som monoterapi är avsett för behandling av KLL.⁶

• hos vuxna patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg, eller

• hos vuxna patienter utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

Personer med hög tumörbörda kan under behandling med Venclyxto utveckla onormala nivåer av vissa kroppssalter (såsom kalium och urinsyra) i blodet på grund av att stora mängder cancerceller bryts ner snabbt. Detta kan leda till förändringar i njurfunktion, onormala hjärtslag eller krampanfall. Tillståndet kallas TLS (tumörlyssyndrom) och kan bli livshotande. Det finns risk för TLS under de första 5 veckorna av behandling med Venclyxto. Patienter ska alltid få förebyggande åtgärder, och finns det en ökad övergripande risk för TLS ska intensivare åtgärder sättas in.⁶

De vanligaste biverkningarna (≥20 procent), oavsett grad, hos patienter som behandlats med venetoklax i kombinationsstudierna med obinutuzumab eller rituximab, var neutropeni, diarré och övre luftvägsinfektion. I monoterapistudierna var de vanligaste biverkningarna neutropeni/ minskat neutrofilantal, diarré, illamående, anemi, trötthet och övre luftvägsinfektion.⁶ De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥2 procent) hos patienter som fått venetoklax i kombination med obinutuzumab eller rituximab var lunginflammation, sepsis, febril neutropeni och TLS. I monoterapistudierna var de vanligaste allvarliga biverkningarna (≥2 procent) lunginflammation och febril neutropeni.⁶

Venclyxto ingår i den svenska läkemedelsförmånen i alla behandlingslinjer för vuxna med kronisk lymfatisk leukemi med begränsningen:²

Venclyxto subventioneras endast för behandling av vuxna patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) vid följande godkända indikationer:
1)i kombination med obinutuzumab vid tidigare obehandlad KLL.
2)i kombination med rituximab för patienter som fått minst en tidigare behandling.
3) som monoterapi för behandling av KLL hos patienter:

– med 17p-deletion eller TP53-mutation som är olämpliga för eller som har sviktat på en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

– utan 17p-deletion eller TP53-mutation efter terapisvikt på både kemoimmunterapi och en hämmare av B-cellsreceptorns signalväg.

Venclyxto utvecklas av AbbVie och Roche. Det marknadsförs gemensamt av AbbVie och Genentech, en medlem i Roche-koncernen, i USA och av AbbVie utanför USA. Tillsammans, är de båda företagen engagerade i forskning kring BCL-2, och Venclyxto prövas i flera kliniska studier inom olika former av blodcancersjukdomar och andra cancersjukdomar. Venclyxto är godkänt i fler än 50 länder.

Referenser:

1.Al-Sawaf, Othman, et al. Fixed-duration venetoclax-obinutuzumab for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia: follow-up of efficacy and safety results from the multicentre, open-label, randomised, phase 3 CLL14 trial. The Lancet Oncology. (2020).
2.TLV subventionsbeslut per 27 augusti 2020, dnr 863/2020
3.NCI dictionary. NCI Dictionary of Terms. Chronic Lymphocytic Leukemia. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Accessed February 2020.
4.World Health Organization. 2014 Review of Cancer Medicines on the WHO List of Essential Medicines. http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/CLL.pdf. Accessed February 2020.
5.Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(suppl 5):v78-v84.
6.Produktresumé för Venclyxto, www.fass.se