Redaktion - Onkologi i Sverige

Viktig laboratorieteknik underlättar forskning kring aggressiv leukemi

Den vanligaste akuta leukemiformen hos vuxna är svårbehandlad. Överlevnaden fem år efter diagnos är bara 30 procent. Docent Marcus Järås vill utveckla en ny behandling som bygger på att patientens eget immunsystem bekämpar cancern. Forskningsarbetet innebär bland annat att han klipper valda bitar ur DNA med hjälp av en gensax. Ett nytt anslag från Lundbergs forskningsstiftelse förbättrar förutsättningarna i laboratoriet där cellodlingarna hanteras.

Marcus Järås

Cellodling, Katrin Reinbach (BMA) och Somadri Ghosh (postdoc)

Marcus och medarbetaren Marianne Rissler (Forskningsingenjör)

AML, akut myeloisk leukemi, drabbar 350 personer i Sverige varje år. Bland vuxna är femårsöverlevnaden bara 30 procent. Barn som drabbas av AML tål dagens behandling med höga doser av cellgift bättre än vuxna och 70 till 80 procent av dem botas. Men de drabbas ofta av bestående biverkningar.

Metoden att använda patientens eget immunförsvar för att bekämpa cancercellerna har på senare år revolutionerat behandlingen av bland annat malignt melanom. Marcus Järås, docent vid Avdelningen för klinisk genetik vid Lunds universitet vill åstadkomma något liknande för AML-patienterna.

Celler som kan ge upphov till cancer upptäcks och oskadliggörs vanligtvis av vårt immunförsvar. Men inte alltid. När cancer väl uppstår beror det på att cancercellerna har hittat ett sätt att undgå upptäckt av immunförsvaret.

”AML-cellerna har cirka 1 000 olika proteiner på sin yta. Vi arbetar med att ta reda på vilka eller vilket av de proteinerna det är som gör att cancern inte upptäcks. Om jag kan hitta och blockera just det proteinet så är antagandet och förhoppningen att immunförsvaret upptäcker cancercellerna igen”, förklarar Marcus Järås.

Med hjälp av en gensax klipper Marcus Järås och hans kollegor ut AML-cellernas ytproteiner, ett i taget. Då får de leukemiceller som innehåller hela arvsmassan förutom informationen för tillverkning av ett av ytproteinerna. Genom att odla de klippta leukemicellerna tillsammans med immunförsvarsceller som dödar cancerogena celler kan forskarna identifiera vilket protein, och därmed vilka gener, som gör att immunförsvaret inte agerar.

”Vi har hittat tre eller fyra proteiner som verkar intressanta. I nästa steg ska vi sortera ut celler som har dessa proteiner på sin yta. Det görs med en färgmarkerad antikropp som binder till proteinet. De celler som har en bunden antikropp separeras i en cellsorterare,” säger Marcus Järås.

Tidigare donationer från Lundbergs forskningsstiftelse har möjliggjort inköp av de avancerade cellsorterarna. I september beviljades ett nytt anslag till Marcus Järås. Det kommer att användas till dragbänkar som cellsorterarna ska stå i.

”Inne i dragbänken är det ett undertryck vilket gör att inget kan komma ut från proverna vi arbetar med. Det är viktigt eftersom vi hanterar patientprover och behöver skydda oss från olika smittor, t ex Covid-19, som är aktuellt nu.”

Enligt Marcus Järås är det ännu några år kvar till kliniska tester. När forskarna fått fram vilket ytprotein som gör att AML-cellerna inte upptäcks av immunförsvaret är nästa utmaning att kunna blockera det proteinet.

På Lundbergstiftelsens hemsida finns en intervju med Marcus Järås:
https://www.lundbergsstiftelsen.se/2020/marcus-jaras/

Fotograf: Annika Söderpalm

Ny analysmetod kan ge bättre läkemedel mot cancer

illustration av hur dna-analys används vid cellens yta.

En DNA-nanostruktur med inbyggda streckkoder används för att läsa av membranproteiners organisation. Grafik: Mattias Karlén.

Proteiner som sitter på ytan av kroppens celler har en viktig roll för effekten av olika läkemedel. Samtidigt behövs förfinade metoder för att analysera dessa membranproteiners organisation. Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en ny DNA-baserad analysmetod som kan bidra till utvecklingen av framtidens läkemedel mot bland annat bröstcancer. Studien publiceras i Nature Nanotechnology.

Två forskare med stora leenden, Ana Teixeira och Elena Ambrosetti.

(Till vänster) Ana Teixeira, forskare och studiens sisteförfattare, och Elena Ambrosetti, postdoktor och förstaförfattare. Foto: Ulf Sirborn.

De flesta läkemedel i klinisk användning får effekt via kontakten med proteiner som finns i cellmembranet (se faktarutan). Därför är det mycket viktigt att förstå hur membranproteiner fungerar i hälsa och sjukdom.

Många av proteinerna i cellmembranet distribueras i självständiga, funktionella enheter, domäner med dimensioner i nanoskala, alltså miljarddels meter.

NanoDeep en förfinad metod

Idag analyseras membranproteiner med hjälp av mikroskopi med superupplösning. Tekniken har en begränsning i att bara ett litet antal membranproteiner, vanligtvis tre, kan analyseras samtidigt.

Forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en metod som gör det möjligt att analysera ett större antal membranproteiner samtidigt. Den icke-mikroskopibaserade metoden för analys som kan analysera hela populationer av celler samtidigt kallas NanoDeep, NANOscale DEciphEring of membrane Protein nanodomains.

Intervallet 10 nanometer

Metoden bygger på användningen av DNA-analys för att översätta information om membranproteinernas organisation. NanoDeep har inga gränser för antalet proteiner som kan analyseras samtidigt. Under arbetet har forskarna både kunna bekräfta tidigare kunskaper och gjort nya fynd.

– För närvarande har NanoDeep en upplösning i intervallet 10 nanometer, 10 miljarddels meter, som överträffar flera metoder inom superupplösningsmikroskopi. NanoDeep har potential att erbjuda nya insikter om regleringen av membranproteinfunktionen, säger Ana Teixeira, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Återfall i cancer

Med hjälp av NanoDeep har forskarna kunnat beskriva proteinmiljön som omger membranreceptorn Her2, ett protein i cellens membran som sänder information till proteiner på cellens insida.

Her2 är överrepresenterad vid bröstcancer och andra typer av cancer. En bättre förståelse för Her2 ökar möjligheterna att utveckla nya läkemedel som förebygger den stora andelen återfall i bland annat bröstcancer.

Den nya metoden är utvecklad för att vara så enkel som möjligt.

– Vår metod gör användningen av information om proteiners rumsliga organisation i nanoskala mer tillgänglig som ett diagnosverktyg i kliniska prover. Vidare kan det användas som ett verktyg för att utveckla nya typer av läkemedel med målet att påverka funktionen hos membranproteiner, säger Elena Ambrosetti, postdoktor och studiens förstaförfattare.

Forskningen har genomförts med stöd från Europeiska Forskningsrådet (ERC), Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

“A DNA nanoassembly-based approach to map membrane protein nanoenvironments”, Elena Ambrosetti, Giulio Bernardinelli, Ian Hoffecker, Leonard Hartmanis, Georges Kiriako, Ario de Marco, Rickard Sandberg, Björn Högberg,
Ana I. Teixeira. Nature Nanotechnology, online 2 november 2020,
doi: 10.1038/s41565-020-00785-0.

Rädda liv! – Minska dödligheten i prostatacancer

1 000 liv kan räddas varje år med en förbättrad prostatacancervård!
Varje år avlider cirka 2 300 män av prostatacancer. Prostatacancerförbundet anser att med införande av screening och ett mer offensivt och effektivt arbetssätt i vården skulle cirka 1 000 liv kunna räddas varje år och mycket onödigt lidande kunna undvikas.

Prostatacancer är Sveriges vanligaste cancersjukdom. Av många anledningar har sjukdomen kommit lite i skymundan. Förr var sjukdomen den gamle mannens sjukdom. Få upptäcktes i tidiga skeden, effektiva behandlingar saknades och männen dog med spridd prostatacancer. Men de senaste 25 åren har bättre diagnostik lett till att sjukdomen kan upptäckas tidigt och allt fler kan räddas från lidande och för tidig död. 120 000 män lever nu med sjukdomen och antalet fortsätter att öka. Samtidigt sjunker medelåldern på de som får sjukdomen. Många har nu 20–40 år kvar att leva.

– Så snart som möjligt bör nationell prostatacancerscreening införas för alla män mellan 50 och 75 år. Med införande av screening och en effektivare vård kan många liv räddas varje år. Mustaschkampens tema i år är Rädda Liv. Värdet av liv bör prioriteras, säger Kjell Brissman, ordförande, Prostatacancerförbundet.

En nationell översyn av prostatacancervården
På 25 år har antalet som lever med prostatacancer fyrdubblats och patienternas behov av vård och uppföljning är av helt annan karaktär än tidigare. Såväl diagnostik som behandling har utvecklats explosionsartat. Vårdens organisation och resurser är däremot i det närmaste oförändrade. Sveriges vanligaste och för män dödligaste cancerform bör mötas med en vård som tar patienternas behov som utgångspunkt. Det behövs multidisciplinära, kvalitetssäkrade och tekniskt välutrustade enheter för de avancerade ingreppen samt specialiserade närvårdsenheter för diagnostik, uppföljning och rehabilitering. Det är så stora förändringar att det behövs en nationell översyn av hela prostatacancervården.

Inför nationell prostatacancerscreening
För bröstcancer finns ett nationellt screeningprogram där alla kvinnor i åldrarna 40 till 74 år erbjuds mammografi. Detta har bidragit till att många upptäckts tidigt och fler liv kunnat räddas. För prostatacancer finns ännu inte något nationellt program. Orsaken är att metoderna att upptäcka allvarlig prostatacancer hittills varit för osäkra. Men utvecklingen går fort framåt. Socialstyrelsen har rekommenderat regionerna att se över sin diagnostik och inleda försöksverksamhet med att informera alla män i åldrarna 50–75 om sjukdomen och möjligheten att testa sig. Metoderna kan vara olika men ska utvärderas som underlag för ett senare beslut om nationell screening. Dessutom skapas evidens som underlag för ett positivt beslut genom den organiserade prostatatestning som nu påbörjas i landet.

– Dödligheten i prostatacancer är för hög! Men jag tror vi kan halvera svenska mäns livstidsrisk att dö av prostatacancer med regelbunden screening, säger Sigrid Carlsson, läkare, docent i experimentell urologi, Sahlgrenska akademin, Göteborg.

PSA-screening med kompletterande tester skulle minska dödligheten med 40 procent
Flera stora internationella studier visar att screening långsiktigt skulle kunna minska dödligheten med 30–40 procent. Ett exempel är en nyligen avslutad studie vid Göteborgs universitet baserad på 20 000 män som följts under två decennier. Ett annat är Prostatacancercentrum vid S:t Görans sjukhus i Stockholm, som har lyckats förbättra diagnostiken av prostatacancer avsevärt genom användning av MR-kamera i kombination med det så kallade Sthlm3-testet. Fler behandlingskrävande cancerfall har upptäckts. Väsentligt färre behöver utsättas för vävnadsprov och överdiagnostik minskas med 40 procent.

EU-kommissionen bör rekommendera sina medlemsländer att införa prostatacancerscreening
European Association of Urology, EAU, har lämnat förslag att EU-kommissionen ska uppmana medlemsländerna att införa prostatacancerscreening. Prostatacancer är den vanligaste cancerformen för män inom EU med 450 000 män som varje år får prostatacancer och 107 000 män avlider (2018).

EAU förordar att diagnostiken görs mer strukturerad, säker och jämlik. PSA-värdet bör kombineras med nya mer träffsäkra metoder som till exempel magnetkamera (MR) och vägas samman med andra riskfaktorer. På så vis kan man med större

Ny teknik ökar chansen att upptäcka bröstcancer tidigt

Simulering av sändar- och mottagarapplikatorer på bröst.

Bröstcancer är en av de vanligaste cancerformerna och upptäcks genom bland annat mammografi. På MDH utvecklar forskare ny teknik som gör det möjligt att upptäcka tumörer i ett tidigare skede än röntgen, utan att behöva utsätta patienten för stark strålning.

– Genom vår speciella mikrovågsteknik kan vi se längre in mot bröstmuskeln och alltså upptäcka tumörer som sitter långt in i vävnaden. Vår mikrovågsteknik gör det också möjligt att utveckla billigare utrustning än om vi skulle använt röntgen. Dessutom slipper patienten utsättas för den joniserande strålning som röntgen medför, säger Nikola Petrovic, projektledare för forskningsprojektet Microwave technology systems, vid MDH.

Forskningsprojektet finansieras av KK-stiftelsen. Inom projektet utvecklar forskarna mottagar- och sändarapplikatorer som är unika eftersom det blir möjligt att direkt urskilja exempelvis tumörer. Sändaren placeras i nära anslutning eller direkt på bröstet och skapar ett speciellt riktat elektriskt fält som tumören fångar upp. Tumören skickar sedan i sin tur ut annorlunda riktade signaler som mottagaren fångar upp med en speciell sensor.

– Mammografiröntgen har en träffsäkerhet på ungefär 80 procent, något som vi också eftersträvar med mikrovågstekniken. Om båda metoderna används samtidigt skulle vi kunna få en träffsäkerhet på ungefär 95 procent, säger professor Per Olov Risman, forskare i projektet.

Metoden kan användas oftare och tidigare än röntgen

Utrustningen för att genomföra mammografiröntgen är förhållandevis dyr och undersökningen utförs normalt på speciella röntgenmottagningar. Den nya utrustningen som utvecklas vid MDH är billigare, kan användas oftare och är bekvämare för patienten eftersom den inte kräver kraftig klämning av bröstet.

– Mikrovågstekniken gör utrustningen mer tillgänglig eftersom den lägre kostnaden gör att vårdcentraler kan ha en egen utrusning och då använda den i ett tidigare skede än röntgen. Den kan också användas oftare eftersom mikrovågor är ofarliga. Ju tidigare bröstcancer upptäcks desto större chans att bota den, säger Nikola Petrovic.

NICE rekommenderar Nubeqa vid icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer

NICE har beslutat att rekommendera NUBEQA® ▼ (darolutamid), ett nytt behandlingsalternativ från Bayer för patienter med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer.

Den positiva rekommendationen baseras på data från ARAMIS, en fas 3-studie där darolutamid i kombination med hormonbehandling (androgen deprivationsbehandling, ADT) visade statistiskt signifikant förbättring i metastasfri överlevnad (MFS), med en median på 40,4 månader jämfört med 18.4 månader för placebo plus hormonbehandling(HR 0.41, p<0.001).^1,2
Darolutamid demonstrerar en generellt sett hanterbar biverkningsprofil.²
Män med icke metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) som fick behandling med darolutamid plus ADT hade en signifikant förbättrad total överlevnad (OS) jämfört med placebo plus ADT med en 31% minskad risk för död (HR 0.69, 95% Cl 0.53-0.88; p=0.003).³
nmCRPC är en avancerad form av prostatacancer som fortsätter att utvecklas även efter hormonbehandling.⁴

Bayer meddelar att Storbritanniens National Institute for Health and Care Excellence (NICE) har beslutat att rekommendera NUBEQA^®(darolutamid) med androgen deprivationsbehandling (ADT), i linje med läkemedlets marknadsföringstillstånd, som ett alternativ för behandling av vuxna män med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) som löper hög risk för att utveckla metastaserad sjukdom.¹

Darolutamid, är en peroral androgenreceptorhämmare(ARI), som i kombination med ADT, är den första behandlingen som NICE rekommederat inom denna indikation. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10476/documents/final-appraisal-determination-document

“NICE positiva rekommendation av darolutamid adresserar ett tidigareej tillgodosett behandlingsbehov hos patienter med icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC),” berättar Lena Thyrell Medicinsk rådgivare på Bayer, “Ett nytt behandlingsalternativ som signifikant fördröjer utveckling av metastaser och överlevnad samt därtill har en gynnsam biverkningsprofil, är av stor vikt för män diagnosticerade med nmCRPC, där målet är att påverka deras sjukdomsrelaterade vardag så lite som möjligt. Män med nmCRPC har vanligtvis inga symptom och det är viktigt att de behandlas tidigt för att fördröja prostatacancerns spridning med så lite påverkan på livskvaliteten som möjligt.”

NICE beslut baseras på positiva resultat från fas 3-studien ARAMIS, som utvärderade effekt och säkerhet av darolutamid plus ADT, jämfört med placeobo plus ADT. I ARAMIS studien visade darolutamid plus ADT en signifikant förbättring av det primära effektmåttet, metastasfri överlevnad (metastasis-free survival, MFS), med en median på 40,4 månader, jämfört med 18,4 månader för placebo plus ADT (HR 0.41, p<0.001).² Darolutamid visar till dags dato en gynnsam biverkningsprofil jämfört med enbart ADT². Incidensen av biverkningar (adverse events, AEs) efter behandlingsstart var likvärdig mellan de två grupperna och inga nya säkerhetssignaler observerades vid den nyligen publicerade finala analysen.³

Förekomsten av de mest relevanta biverkningarna, inkluderande fall, krampanfall, hypertension, kognitiv funktionsnedsättning, nedstämdhet och depressivitet, visade marginell eller liten skillnad mellan darolutamid-gruppen och placebo plus ADT-gruppen³ Värt att notera var att behandlingsavbrott på grund av biverkningar var oförändrat från den primära till den finala analysen och förekom hos knappt 9% av patienterna i båda av studiearmarna,.^2,3

Den final totala överlevnadsdatan (OS) , ett sekundärt utfallsmått från ARAMIS studien, visar en signifikant förbättring av OS jämfört med placebo i kombination med ADT, med en 31 % minskad risk för död (HR 0.69, 95% CI 0.53-0.88; p=0.003).³

Den totala överlevnaden vid 3 år var 83% (95% Cl 80-86%) i darolutamid-gruppen och 77% (95% Cl 72-81%) i placeboplus ADT-gruppen.³

Alla övriga sekundära utfallsmått från ARAMIS studien uppvisade statistisk signifikans.³ Darolutamid plus ADT fördröjde signifikant mediantid till smärtprogression jämfört med placebo plus ADT (40.3 månader respektive 25.4 månader; HR 0.65 [95% CI 0.53–0.79]; p<0.001]).³ Dessutom hade män som behandlades med darolutamid plus ADT en signifikant fördröjning i tid till första insättning av kemoterapi (HR 0.58 [95% CI 0.44-0.76]; p<0.001) och tid till första symtomatiska skeletthändelse (HR 0.48; [95% CI 0.29-0.82]; p=0.005) jämfört med placebo plus ADT.³

I Sverige är prostatacancer den vanligaste cancerformen hos män, med i medeltal över 10000 nya fall årligen.⁵ Prostatacancer som är begränsad till prostatan kan behandlas med hormonbehandling såsom ADT.² Då cancern fortsätter att progrediera, trots att nivån av testosteron är reducerad till väldigt låga nivåer i kroppen, kallas tillståndet icke-metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC).⁴ Givet att omkring en tredjedel av män med nmCRPC utvecklar metastaser inom två år,⁴ så är fördröjning av metastasering hos nmCRPC patienter ett viktigt behandlingsmål.²

”Bayer välkomnar den positiva rekommendationen för darolutamid från NICE, som säkerställer att män i Storbritannien med nmCRPC och hög risk för att utveckla metastaser får tillgång till ett behandlingsalternativ som fördröjer sjukdomsprogression, samtidigt som den totala överlevnaden förbättras i jämförelse med placebo och ADT. Finland var först i Norden med att ge subvention till darolutamid och vår förhoppning är att även svenska män snart ska ha tillgång till denna typ av behandling”, säger Lena Thyrell Medicinsk rådgivare på Bayer Skandinaven.

References

¹ National Institute for Health and Care Excellence. Final Appraisal Determination. Darolutamide with androgen deprivation therapy for treating hormone-relapsed non-metastatic prostate cancer. October 2020.

²Fizazi, K, Shore, N, Tammela, T, et al. Darolutamide in Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019.

³Fizazi, K, Shore, N, Tammela, T, et al. Nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and survival with darolutamide. N Engl J Med. 2020.

⁴Kirby M, Hirst, C, Crawford. DE. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180-1192.

⁵ Danckert B, Ferlay J, Engholm G, Hansen HL, Johannesen TB, Khan S, Køtlum JE, Ólafsdóttir E, Schmidt LKH, Virtanen A, Storm HH (2019). NORDCAN: Cancer Incidence, Mortality, Prevalence, and Survival in the Nordic Countries, Version 8.2 (26.03.2019). Association of the Nordic Cancer Registries. Danish Cancer Society. Available at NORDCAN: https://nordcan.iarc.fr/en