Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Rune Toftgård tilldelas stora silvermedaljen 2021

Årets stora silvermedalj tilldelas professor Rune Toftgård. Medaljen delas ut till personer som gjort storartade insatser till stöd för Karolinska Institutets verksamhet och uppmärksammas i samband med installationshögtiden i Aula Medica den 14 oktober.

Rune Toftgård, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära

Rune Toftgård, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära Foto: Stefan Zimmerman

Prisas för insatser i grund- och translationell cancerforskning

Rune Toftgård, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, tilldelas stora silvermedaljen för sina enastående insatser för Karolinska Institutet och för sin grund- och translationella cancerforskning under nära fyra decennier. Under sin långa karriär har Rune Toftgård arbetat outtröttligt och hängivet mot KI:s långsiktiga mål och har starkt bidragit till att göra KI:s cancerforskning internationellt ledande.

Rune Toftgård disputerade i toxikologi vid KI 1982 och blev professor i miljötoxikologi 1992. Han har haft ett antal viktiga befattningar inom och utanför KI, bland annat som medlem i både Nobelförsamlingen och Nobelkommittén, och han har framgångsrikt lett och utvecklat CIMED-initiativet på campus syd och det strategiska forskningsområdet cancer i StratCan ”SFO”-nätverket. Genom åren har han också initierat och främjat en rad internationella samarbeten med europeiska och amerikanska institutioner.

I sin egen forskning har Rune Toftgård definierat interaktioner, övergripande reglering och funktionell betydelse av flera proteiner inom Hedgehog-signalvägen. Han har också fastställt hur dysreglering av denna signalväg bidrar till cancerutveckling, främst hudcancer men även andra cancerformer. Därtill har han använt innovativa tekniker för att identifiera och beskriva nya stamcellspopulationer i huden. Hans resultat har haft stor betydelse för både grundläggande och klinisk vetenskap.

Ökad överlevnad vid ögonmelanom i klinisk prövning

Ögonmelanom är en ovanlig cancerform som har en mycket hög dödlighet när den spridit sig med dottertumörer. I en studie publicerad i Nature Communications visar forskare och läkare vid Göteborgs universitet och Sahlgrenska Universitetssjukhuset att en ny kombinationsbehandling kan resultera i tumörkrympning och förlängd överlevnad i en mindre grupp av patienter med metastaserat ögonmelanom.

Ögonmelanom (uvealt melanom) är en ovanligare form av malignt melanom, som inte startar i hudens pigmentceller, utan i ögat. För melanom i huden har immunterapi med så kallade checkpointhämmare visat sig vara effektivt i många fall, men inte för ögonmelanom. Cirka 80 personer får uvealt melanom varje år i Sverige, och av dem får hälften metastaser, ofta i levern. Patienter med metastaserat uvealt melanom avlider ofta kort efter diagnos.

Klinisk prövning

Det rör sig om en fas II-prövning där 29 patienter med metastaserat ögonmelanom fick en kombination av de båda läkemedlen HDAC-hämmare och PD1-hämmare. För fyra av patienterna krympte tumörerna påtagligt och för flera bromsades sjukdomsförloppet. Tre år efter att studien startade lever några av patienterna fortfarande, vilket är ovanligt.

– Vår förhoppning var att HDAC-hämmaren skulle omprogrammera dolda cancerceller så att de blir synliga för immuncellerna och på så vis göra att immunterapin med PD1-hämmare verkar, förklarar Lars Ny, universitetslektor vid Göteborgs universitet och specialistläkare i onkologi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Resistens med genetisk förklaring

– På det stora hela uppfylls våra förväntningar i den kliniska prövningen, även om inte heller detta verkar vara en botande behandling. För att ta reda på varför patienter svarade så olika bra har vi gått vidare med genetiska analyser, som visar att behandlingen fungerade bättre mot de tumörer där genen BAP1 var aktiv och intakt. Genen är ofta inaktiverad i metastaser, men kopplas alltså nu till ett bättre svar på immunterapi, säger Jonas Nilsson, professor vid Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, verksam vid både Sahlgrenska center för cancerforskning och Harry Perkins Institute of Medical Research, Perth, Australien.

Forskargruppen fortsätter nu undersöka varför förlust av genen BAP1 ger resistens mot immunterapi och vilka förändringar i blodkomponenter som ytterligare kan förutspå bättre överlevnad efter immunterapi hos ögonmelanompatienter.

En av tumörerna, vars mutationsmönster var annorlunda, visade sig härstamma från ögats regnbågshinna vilket innebar att skadats av UV-ljus från solen. Forskarna tror att detta leder till en tumör som är mer benägen att svara bättre på immunterapi. Svaret verkar också bero på hur många och hur stora tumörer patienten har. Genom samarbete med Anders Ståhlberg så kunde forskarna mäta cirkulerande fritt tumör-DNA och tumörmarkören LDH i blodprov, och se att dessa korrelerade med utfallet: ju mindre cirkulerande fritt tumör-DNA eller LDH i blodet innan behandling desto längre överlevnad efter behandling.

En prövning med lång historia

Sedan 2014 arbetar samma forskarlag också med en annan studie som kan ge en ny behandling mot metastaserat ögonmelanom, I studien, som kallas SCANDIUM, randomiseras patienter med spridd ögonmelanom till att få antingen den behandling som läkaren förordar eller en experimentell behandling som kallas isolerad hepatisk perfusionsbehandling (IHP). Den behandling som prövas innebär att patientens lever frikopplas i kroppen och sköljs med stora mängder cellgifter.

Jonas Nilsson berättar:

– När SCANDIUM startades så var det väldigt bitterljuvt. Det var viktigt att veta om denna behandling fungerade, vilket vi trodde baserat på retrospektiva studier. Det var också bra att operationerna genomfördes så att vi kunde få biopsier att studera sjukdomen – men det var förstås inte bra att patienter randomiserades bort från det enda som vid det läget var känt att ge en kort behandlingsrespons när patienterna hade levermetastaser. Vi kände att vi behövde fokusera vår forskning på ögonmelanom för att kunna komma upp med en behandling som kunde utmana IHP.

Från lymfom till ögonmelanom

Baserat på egna fynd om att epigenetisk behandling kunde påverka olika immunreglerande gener i lymfom bestämde sig Jonas och Lisa Nilsson att testa om dessa behandlingar kunde påverka samma gener i ögonmelanom. Henrik Jespersen, som då var doktorand hos Lars Ny och Jonas Nilsson, drar sig till minnes:

– Jag kom in på labbet och frågade vad Jonas gjorde vid flödescytometern. Han sa att han bara skulle se om han kunde få resultat till grund för en ny klinisk prövning som Lars och jag skulle kunna köra.

Det visade sig att så kallade BET-hämmare inte kunde stimulera immungenerna men att HDAC-hämmare däremot kunde det.

Lars Ny berättar:

– Jag hade lunch med Jonas och Lisa där de berättade om sina resultat. De föreslog att man skulle kombinera HDAC-hämmare med PD-1hämmare för att se om det då kunde fungera bättre för ögonmelanompatienter. Jag tyckte det lät spännande så jag föreslog att ta upp detta med läkemedelsföretaget Merck/MSD som jag ändå skulle ha möte med senare den veckan om en annan studie. Företaget var väldigt intresserade av den nya idén!

Fint samarbete

Det tog två och ett halvt år innan prövningen kunde starta, i samarbete med de båda företagen Merck/MSD och Syndax, som hade en HDAC-hämmare som endast testats på människa i inledande studier i USA och inte var tillgänglig i Europa. När studien inleddes 2018 tog det tio månader att rekrytera de 29 patienterna till studien.

– Att se patienter svara i en prövarinitierad studie som ingår som arbete i ens avhandling är något speciellt. Att vara den som både behandlar och sedan bidrar till labbanalyser var också en lärdom för livet, säger Henrik Jespersen.

Lars fyller i:

– Jag är stolt över det fina samarbetet vi har med patientföreningen samt inom svenska melanomstudiegruppen och att kollegor över hela landet var villiga att rekrytera patienter till studien från Norrland till Skåne. Dessa moderna behandlingar har även biverkningar, men numera har vi ganska stor erfarenhet av immunterapi så vi kunde häva biverkningarna även om en del var tvungna att avbryta behandlingen.

Forskningen kommer att fortsätta även efter artikeln är publicerad. Forskargruppen är intresserad av att utröna varför BAP1-förlust ger resistens mot immunterapi och vilka förändringar i blodkomponenter som ytterligare kan förutspå bättre överlevnad efter immunterapi hos ögonmelanompatienter. En del av de studierna kommer att ske i samarbete med Jonas Nilssons andra labb i Perth.

 

Studien:

The PEMDAC phase 2 study of pembrolizumab and entinostat in patients with metastatic uveal melanoma

Ny behandling av svårbehandlat B-cellslymfom godkänns inom EU

EU-kommissionen har godkänt tafasitamab i kombination med lenalidomid för behandling av vuxna med svårbehandlat B-cellslymfom. Beslutet bygger på positiva resultat från fas II-studien L-MIND. Tafasitamab kommer att förskrivas i EU under varumärket Minjuvi.

EU-kommissionen grundar sitt beslut på ett positivt utlåtande från EU:s läkemedelsmyndighets vetenskapliga kommitté CHMP tidigare i sommar (1).

Behandlingen avser vuxna patienter som inte svarar på initial behandling eller som får återfall och som inte är lämpliga för autolog stamcellstransplantation, vilket motsvarar cirka 30–40 procent av patienterna med diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) (2). Behandlingen inleds i kombination med lenalidomid under ett år och följs av tafasitamab i monoterapi.

– Det är mycket glädjande att patienter i Sverige nu kommer att kunna ta del av denna nya behandlingsstrategi. I Europa har det tidigare funnits begränsade möjligheter till behandling för dessa svårt sjuka patienter som har dålig prognos. Varje år diagnostiseras omkring 16 000 patienter i Europa, varav cirka 220 i Sverige, med svårbehandlat B-cellslymfom som nu genom EU-kommissionens beslut får nya möjligheter, säger Johan Hultén, medicinsk direktör på Incyte Biosciences Nordic AB.

Incyte delar de globala utvecklingsrättigheterna för tafasitamab med MorphoSys. Incyte har exklusiva kommersialiseringsrättigheter för tafasitamab utanför USA.

Om diffust storcelligt B-cellslymfom

Diffust storcelligt B-cellslymfom är den vanligaste typen av icke-Hodgkin-lymfom hos vuxna över hela världen och utgör 40 procent av alla fall. Det kännetecknas av snabbt ökande antal maligna B-celler i lymfkörtlar, mjälte, lever, benmärg eller andra organ (2). Det är en aggressiv sjukdom där ungefär en av tre patienter inte svarar på initial behandling eller drabbas av återfall (3). I Sverige diagnosticeras varje år cirka 220 patienter med återfall eller svårbehandlad DLBCL (4).

Om L-MIND

L-MIND är en öppen fas 2-studie med en behandlingsarm (NCT02399085) som undersöker kombinationen av tafasitamab och lenalidomid hos patienter med återfall eller svårbehandlat diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och som behandlats med minst ett, men högst tre tidigare behandlingsalternativ, inklusive anti-CD20-riktad terapi (som t.ex. rituximab), och som inte är lämpliga för högdosbehandling med cellgifter (HCD) eller autolog stamcellstransplantation (ASCT). Studiens primära effektmått är den totala svarsfrekvensen (ORR). Sekundära effektmått inkluderade varaktigheten av behandlingssvaret (DoR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS). Studiens primära avslut av kombinationsbehandlingen nåddes i maj 2019 varefter patienterna fortsatte i uppföljningsfasen av studien. För mer information om L-MIND, läs här.

Om tafasitamab (Minjuvi)

Forskningssubstansen tafasitamab är en humaniserad monoklonal antikropp, riktad mot antigenet CD19 som finns rikligt på ytan av B-lymfocyter, en del av immunförsvaret som producerar antikroppar mot virus och bakterier. CD19 förstärker signalerna från B-lymfocyternas receptorer vilket är viktigt för B-lymfocyternas överlevnad. Därför har CD19 setts som ett potentiellt mål för behandling av patienter med B-cellsrelaterad leukemi och lymfom. Huvudfokus vid utvecklingen av tafasitamab är behandling av patienter med återfall eller svårbehandlat diffust storcelligt B-cellslymfom som inte är lämpade för kemoterapi i högdos med påföljande stamcellstransplantation, en grupp patienter som har få behandlingsalternativ och en mycket ogynnsam prognos.

Tafasitamab undersöks för närvarande som behandling vid flertalet olika B-cells maligniteter i ett antal pågående kombinationsstudier.

Läs hela pressmeddelandet på Incyte.com här.

Forskare bakom läkemedel mot cancer belönas med Hjärnäpplet

Uppsala universitets pris för framgångsrik kunskapsöverföring, Hjärnäpplet, tilldelas i år professorerna Rolf Larsson och Peter Nygren, samt docent Joachim Gullbo. De belönas för sitt framgångsrika arbete för bättre läkemedelsbehandling mot cancer.

Uppsala universitet delar årligen ut Hjärnäpplet till forskare eller forskargrupper för framstående överföring av kunskap från akademin till ett företag eller annan extern organisation och som resulterat i en innovation. Priset består av diplom, statyett samt ett stipendium om 50 000 kr.

– Årets innovationspris Hjärnäpplet går till tre forskare som tillsammans och under lång tid arbetat med hela kedjan från grundforskning till innovation och bättre cancerbehandling för patienter. Universitetet vill på detta sätt få lyfta fram deras viktiga insatser, säger prorektor Coco Norén, som varit ordförande i beredningsgruppen för priset.

Motiveringen lyder:

”Professorerna Rolf Larsson och Peter Nygren samt docent Joachim Gullbo har med framgång banat väg för bättre läkemedelsbehandling mot cancer. Rolf Larsson och Peter Nygren har arbetat tillsammans i mer än tre årtionden. De kompletterar varandra kompetensmässigt och har gemensamt handlett ett tjugotal doktorander, däribland Joachim Gullbo.

Trion är medgrundare till företaget Oncopeptides, som startades för att kommersialisera resultaten av deras forskning om substansen melflufen, som kan användas för behandling av cancersjukdomen multipelt myelom. Rolf Larsson och Peter Nygren har lett grundforskningen om melflufen från första publikation. Den 26 februari 2021 godkände den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA läkemedlet benämnt Pepaxto® (melflufen). Läkemedlet Pepaxto® är således ett resultat av framgångsrik forskning från Uppsala universitet som initierades av de nämnda forskarna. Tiotusentals patienter kan komma att behandlas med detta läkemedel årligen, dvs denna innovativa läkemedelssubstans, framtagen vid Uppsala universitet, har resulterat i verklig nytta till svårt cancersjuka patienter.

Genom nydanande tvärvetenskaplig forskning har pristagarna gjort en rad viktiga akademiska upptäckter som lett till nära samarbete med företag. Deras samarbete har även skapat den vetenskapliga grunden för flera nystartade bioteknikföretag som nyttjat Larssons och Nygrens forskning i kliniska studier. Här kan nämnas, utöver Oncopeptides AB, även Vivolux AB och Repos Pharma AB.”

Läs mer om Hjärnäpplet.

Lär en gammal hund sitta: Ett gammalt läkemedel ger nya möjligheter för behandling av barnleukemi

Den tumörhämmande genen TET2 är avstängd i en stor andel av fallen av akut lymfoblastisk leukemi (ALL) hos barn, visar en ny studie från Linköpings universitet. Forskarna visar att den avstängda genen kan slås på igen genom behandling med ett befintligt läkemedel, 5-azacytidin. Fynden, som publiceras i tidskriften PNAS, tyder på att 5-azacytidin skulle kunna fungera som målinriktad behandling vid ALL hos barn.

 

Colm Nestor, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet, Foto: Thor Balkhed

 

– T-cell akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL) är en förödande sjukdom för de drabbade barnen och för deras familjer. Ett av fem barn överlever inte. Det övergripande målet med min forskning är att alla barn ska bli botade. Vår upptäckt kan bana väg för kliniska studier av 5-azacytidin som en ny behandling för denna sjukdom, som vi ännu inte förstår särskilt väl. Ju fler behandlingsalternativ vi har för T-ALL, desto större chanser har vi att besegra denna aggressive cancerform, säger Colm Nestor, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet, som har lett studien.

Ett av kännetecknen för cancerceller är att de förlorat sin cellulära identitet. Det är som att de har glömt att de ska vara exempelvis en levercell, hjärncell eller immuncell. En av anledningarna till denna identitetsförlust är att gener som ska vara aktiva i en viss typ av cell har stängts av, medan andra gener felaktigt har aktiverats. På- och avstängningen av gener styrs av det som kallas epigenetiska modifieringar i form av små kemiska grupper som sätts på eller plockas bort från dna. En sådan epigenetisk modifiering är dna-metylering. Det är känt sedan länge att dna-metyleringsmönstren ofta är avvikande i cancerceller. Läkemedel som förändrar dna-metylering är därför intressanta som möjliga behandlingar.

Forskarna bakom den aktuella studien var intresserade av ett enzym som tar bort metylering från dna, TET2. Genen som kodar för TET2-enzymet är ofta förändrad av mutationer i leukemier hos vuxna. Sådana skadliga mutationer i TET2 finns däremot mycket sällan i T-ALL hos barn. Forskarna undrade därför om funktionen hos TET2 är påverkad på något annat sätt i barnleukemi. När de analyserade genuttrycket i cancercellerna från över 300 patienter med T-ALL fann forskarna att TET2-genen var avstängd i stor del av fallen.

Det visade sig att TET2-genen ofta var avstängd genom metylering. Forskarna testade därför att behandla odlade tumörceller med ett läkemedel som tar bort dna-metylering, 5-azacytidin. Läkemedlet används för att behandla vissa leukemier hos vuxna.

– Vi fann att en typ av T-ALL-cell, vars dna tycks ha många metyleringar, är mer känsliga för läkemedlet azacytidin än andra celler som inte har mycket metylering. Läkemedlet kan faktiskt återaktivera avstängt TET2 genom att ta bort metylering från genen, så detta skulle kunna vara en målinriktad behandling för en del av fallen. Vi tror att azacytidin kan ha en dubbel effekt i dessa celler, genom att både läkemedlet självt och TET2 dödar cancerceller genom att demetylera dna, säger Colm Nestor.

Eftersom 5-azacytidin redan är godkänt som läkemedel hoppas forskarna att vägen från prekliniska fynd i forskningslabb till behandling av barn med T-ALL kan bli kortare med detta läkemedel jämfört med att utveckla helt nya läkemedel.

– Cytostatika slår brett och fungerar på många patienter, men de dödar också friska celler och kan ge svåra biverkningar. Målinriktad behandling däremot fungerar bara på en liten andel av patienterna, men är väldigt specifika. Vi vill ha en arsenal av läkemedel att använda till de patienter som får återfall eller vars cancer inte svarar på cytostatikabehandling, säger Colm Nestor.

Forskningen befinner sig ännu i ett tidigt stadium. LiU-forskarna går nu vidare med studier för att ta reda på effekterna av att aktivera TET2 i dessa cancerceller. En annan fråga är om 5-azacytidin skulle kunna fungera som en målinriktad behandling även vid andra cancertyper. Forskarteamet hoppas att deras upptäckt ska inspirera andra forskare att testa behandlingen i kliniska studier.

– Det faktum att vi kan använda 5-azacytidin målinriktat mot TET2-förlust ger mig hopp att den här behandlingen kan hjälpa T-ALL-patienter i framtiden, säger Maike Bensberg, doktorand vid Linköpings universitet och en av forskarna bakom studien.

Studien har finansierats med stöd av bland annat Cancerfonden, Barncancerfonden, Vetenskapsrådet and Joanna Cocozzas stiftelse.

Artikeln: ”TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia”, Maike Bensberg, Olof Rundquist, Aida Selimović, Cathrine Lagerwall, Mikael Benson, Mika Gustafsson, Hartmut Vogt, Antonio Lentini och Colm E. Nestor, (2021), PNAS, publicerad online 19 augusti, PNAS August 24, 2021 118 (34) e2110758118, doi: 10.1073/pnas.2110758118