– T-cell akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL) är en förödande sjukdom för de drabbade barnen och för deras familjer. Ett av fem barn överlever inte. Det övergripande målet med min forskning är att alla barn ska bli botade. Vår upptäckt kan bana väg för kliniska studier av 5-azacytidin som en ny behandling för denna sjukdom, som vi ännu inte förstår särskilt väl. Ju fler behandlingsalternativ vi har för T-ALL, desto större chanser har vi att besegra denna aggressive cancerform, säger Colm Nestor, universitetslektor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet, som har lett studien.

Ett av kännetecknen för cancerceller är att de förlorat sin cellulära identitet. Det är som att de har glömt att de ska vara exempelvis en levercell, hjärncell eller immuncell. En av anledningarna till denna identitetsförlust är att gener som ska vara aktiva i en viss typ av cell har stängts av, medan andra gener felaktigt har aktiverats. På- och avstängningen av gener styrs av det som kallas epigenetiska modifieringar i form av små kemiska grupper som sätts på eller plockas bort från dna. En sådan epigenetisk modifiering är dna-metylering. Det är känt sedan länge att dna-metyleringsmönstren ofta är avvikande i cancerceller. Läkemedel som förändrar dna-metylering är därför intressanta som möjliga behandlingar.

Forskarna bakom den aktuella studien var intresserade av ett enzym som tar bort metylering från dna, TET2. Genen som kodar för TET2-enzymet är ofta förändrad av mutationer i leukemier hos vuxna. Sådana skadliga mutationer i TET2 finns däremot mycket sällan i T-ALL hos barn. Forskarna undrade därför om funktionen hos TET2 är påverkad på något annat sätt i barnleukemi. När de analyserade genuttrycket i cancercellerna från över 300 patienter med T-ALL fann forskarna att TET2-genen var avstängd i stor del av fallen.

Det visade sig att TET2-genen ofta var avstängd genom metylering. Forskarna testade därför att behandla odlade tumörceller med ett läkemedel som tar bort dna-metylering, 5-azacytidin. Läkemedlet används för att behandla vissa leukemier hos vuxna.

– Vi fann att en typ av T-ALL-cell, vars dna tycks ha många metyleringar, är mer känsliga för läkemedlet azacytidin än andra celler som inte har mycket metylering. Läkemedlet kan faktiskt återaktivera avstängt TET2 genom att ta bort metylering från genen, så detta skulle kunna vara en målinriktad behandling för en del av fallen. Vi tror att azacytidin kan ha en dubbel effekt i dessa celler, genom att både läkemedlet självt och TET2 dödar cancerceller genom att demetylera dna, säger Colm Nestor.

Eftersom 5-azacytidin redan är godkänt som läkemedel hoppas forskarna att vägen från prekliniska fynd i forskningslabb till behandling av barn med T-ALL kan bli kortare med detta läkemedel jämfört med att utveckla helt nya läkemedel.

– Cytostatika slår brett och fungerar på många patienter, men de dödar också friska celler och kan ge svåra biverkningar. Målinriktad behandling däremot fungerar bara på en liten andel av patienterna, men är väldigt specifika. Vi vill ha en arsenal av läkemedel att använda till de patienter som får återfall eller vars cancer inte svarar på cytostatikabehandling, säger Colm Nestor.

Forskningen befinner sig ännu i ett tidigt stadium. LiU-forskarna går nu vidare med studier för att ta reda på effekterna av att aktivera TET2 i dessa cancerceller. En annan fråga är om 5-azacytidin skulle kunna fungera som en målinriktad behandling även vid andra cancertyper. Forskarteamet hoppas att deras upptäckt ska inspirera andra forskare att testa behandlingen i kliniska studier.

– Det faktum att vi kan använda 5-azacytidin målinriktat mot TET2-förlust ger mig hopp att den här behandlingen kan hjälpa T-ALL-patienter i framtiden, säger Maike Bensberg, doktorand vid Linköpings universitet och en av forskarna bakom studien.

Studien har finansierats med stöd av bland annat Cancerfonden, Barncancerfonden, Vetenskapsrådet and Joanna Cocozzas stiftelse.

Artikeln: ”TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia”, Maike Bensberg, Olof Rundquist, Aida Selimović, Cathrine Lagerwall, Mikael Benson, Mika Gustafsson, Hartmut Vogt, Antonio Lentini och Colm E. Nestor, (2021), PNAS, publicerad online 19 augusti, PNAS August 24, 2021 118 (34) e2110758118, doi: 10.1073/pnas.2110758118