För att en cell ska kunna växa och dela på sig behöver den tillverka nya proteiner. Detta gäller även för cancerceller. I en ny studie som publicerats i Science Advances har forskare vid Karolinska Institutet undersökt proteinet eIF4A3 och dess roll i cancercellers tillväxt. Studien visar att genom att blockera eller minska tillverkningen av detta protein, uppstår andra processer som gör att cancercellernas tillväxt och celldelning upphör och att de så småningom dör.
Dimitris Kanellis (vänster) och Mikael Lindström vid en gradientstation för fraktionering av ribosomer. Foto: Louise Lidemalm.
Kroppens normala celldelning är noggrant kontrollerad, där gener i cellen tydligt reglerar när det är dags att starta och stoppa celldelning.
Ibland rubbas denna balans och cellen fortsätter att dela sig ohämmat. Efter en tid uppstår en liten samling av celler – cancer kan vara på väg att bildas.
– När en cell ska växa tillverkas nya proteiner bland annat genom att cellens DNA-information översätts till mRNA som ligger till grund för skapandet av proteiner. Cellen behöver även tillverka rRNA till cellens små fabriker, ribosomerna, som ansvarar för att tillverka proteiner, säger docent Mikael Lindström, medförfattare och del av professor Jiri Barteks forskargrupp vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik , Karolinska Institutet, som har utfört studien.
Forskargruppen har undersökt odlade cancerceller och cancervävnad där eIF4A3- proteinets uttryck var högt jämfört med normal vävnad.
Genom att tillsätta syntetiskt framtagna små molekyler som senare kan vidareutvecklas till färdiga läkemedel, hämmades produktionen av eIF4A3. Forskarna upptäckte då två tydliga förändringar hos cancercellerna.
– För det första såg vi att blockeringen av eIF4A3 medförde att proteinet p53 aktiverades, ett protein som har en viktig roll att bekämpa just cancerceller, säger Dimitris Kanellis, postdoktor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, och studiens förstaförfattare.
Protein som motverkar varandra
En utmaning vid många tumörer är dock att p53-proteinets positiva funktioner motverkas av ett annat protein, MDM2.
– Intressant nog noterade vi att blockeringen av eIF4A3 även innebar att MDM2-proteinet förändrades. Denna förändring bidrar till att upprätthålla och förstärka p53 och kan vara till en fördel när vi vill hämma cancercellers tillväxt, fortsätter Dimitris Kanellis.
Studiens huvudsakliga slutsatser visar att utarmning eller hämning av eIF4A3 aktiverar p53, förändrar tillverkningsprocessen av proteiner och hämmar tillväxten av cancerceller genom att störa ribosomproduktionen.
Nya möjligheter för cancerpatienter
Kunskapen om eIF4A3-proteinets betydelse öppnar upp för nya möjligheter till bättre och effektivare behandling av cancerpatienter.
Jiri Bartek. Foto: Ulf Sirborn.
– Upptäckten är mycket relevant då den här typen av målinriktade behandlingar kan innebära en ny möjlig approach inom kemoterapin, exempelvis vid tjocktarmscancer där cancercellerna ofta har en hög av nivå av ribosomer och snabb tillväxt. Ett annat exempel är sarkom, cancer i kroppens stödjevävnader, där vi vet att det ibland finns en överproduktion av MDM2. Det här ökar chansen till en effektivare behandling, säger docent Mikael Lindström och professor Jiri Bartek, korresponderande författare i studien.
Dessa rön lägger en viktig grund för fortsatta studier. Eftersom studien i huvudsak har utförts i odlade cancerceller och kliniskt tumörmaterial återstår det dock att se hur blockeringen av eIF4A3 kommer att påverka tillväxten av cancer in vivo.
– Det kan också finnas synergier mellan kemiska föreningar som blockerar eIF4A3 och läkemedel som redan idag används för att behandla cancer som vi nu kommer att forska vidare runt, avslutar Mikael Lindström.
Forskningen finansierades av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Barncancerfonden, ERC och Karolinska Institutet.
Publikation
“The exon-junction complex helicase eIF4A3 controls cell fate via coordinated regulation of ribosome biogenesis and translational output”, Dimitris C. Kanellis, Jaime A. Espinoza, Asimina Zisi, Elpidoforos Sakkas, Jirina Bartkova, Anna-Maria Katsori, Johan Boström, Lars Dyrskjøt, Helle Broholm, Mikael Altun, Simon J. Elsässer, Mikael S. Lindström, Jiri Bartek. Science Advances, online 4 augusti 2021, doi: 10.1126/sciadv.abf7561.
