Forskare vid Karolinska Institutet och Göteborgs universitet har hittat ytterligare pusselbitar för behandling av den ovanliga cancersjukdomen neuroblastom som drabbar barn. Studien, som publiceras i JCO Precision Oncology, visar framgångsrik behandling med ALK-hämmare vid den nyupptäckta förändringen i ALK liganden.

Under de senaste åren har nya behandlingar förbättrat de kliniska resultaten för barn med högriskvarianten av neuroblastom, men den långsiktiga överlevnaden är fortfarande bara 50 procent.

– Att kombinera genetisk kartläggning och biologisk förståelse med ny målstyrd behandling är precisionsmedicin i verkligheten. Som kan göra skillnad och bota fler barn med cancer säger Per Kogner, professor vid Karolinska Institutet och barnonkolog på Astrid Lindgrens Barnsjukhus vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Pojke med neuroblastom

Studien handlar om en 6-månaders pojke med ett ovanligt neuroblastom som kom till barnonkologen vid Karolinska Universitetssjukhuset vid 6 månaders ålder. Han var mycket påverkad av sin cancer men upprepade cytostatikabehandlingar gav inte den förbättring som läkare och familj hoppades på. Efter en operation där primärtumören togs ut kunde man göra nya genetiska analyser, bland annat helgenomsekvensering, och även proteinanalyser av tumören.

– Fyndet av en ny kromosomförändring, 2p gain, som inte hade upptäckts vid diagnosen, föranledde närmare undersökningar av bland annat ALK som kodas på det kromosomavsnittet, berättar Diana Treis, barnläkare och doktorand vid Barncancerforskningsenheten på Karolinska Institutet.

Ny mutation drivande i neuroblastom

Proteinanalyser i Bengt Hallbergs laboratorium vid Göteborgs universitet, visade att två kända proteiner i cancers signalväg var aktiverade – de så kallade ALK och TRKA proteinerna. Vid närmare undersökning av gensekvensen hittades ingen mutation i ALK sekvensen. Istället fann forskarna en mutation i det protein som binder till och aktiverar ALK, ALKAL2 liganden. Fyndet från Ruth Palmers grupp vid Göteborgs universitet visar för första gången att också en mutation i ALKAL2 och följande aktivering av ALK liganden skulle kunna bidra till uppkomst av neuroblastom.

Snabbt tillfrisknande med ny behandling

Strax innan pojken fyllde två år kunde han påbörja en ny behandling riktad mot ALK och TRKA. Per Kogner berättar att efter bara två veckor med den nya behandlingen mådde pojken så bra att familjen frågade om de kunde få åka iväg på skidsemester.

Behandlingen gjordes med läkemedlet, entrectinib, som används för målinriktad behandling av cancer där just ALK och TRKA proteinerna är aktiverade, exempelvis vid hjärntumörer eller lungcancer. För barn med neuroblastom öppnades vid tiden för behandlingen en internationell klinisk studie, men patienten var för ung att inkluderas i denna. Genom att ansöka om så kallat ”compassionate use” hos Läkemedelsverket och med stöd av läkemedelsbolaget och efter tillstånd från sjukhusets chefläkare och jurister kunde entrectinib ändå snabbt sättas in.

– Det här är det första fallet i världen, med den här cancerformen och den här biologin, som får just den här målinriktade behandlingen, säger Per Kogner.

– En patient är alltid unik i hur vi behandlar och följer upp. Men det blir än mer tydligt när vi pratar om precisionsmedicin då det kan handla om enstaka patienter med en unik profil där vi nu kan individanpassa behandlingen. Därför kan det vara svårt att veta hur vi ska skräddarsy behandlingen, och hur länge den ska pågå, fortsätter Per Kogner

Efter fem år med behandlingen har tumören krympt så att den nästan är helt borta. Per Kogner och hans kollegor kommer att fortsätta följa pojken för att se om och när behandling kan avslutas.

Kan få betydelse för fler barn

Utvecklingen av genetiska diagnostiska verktyg och hur de används i klinisk rutin har gått snabbt framåt de senaste åren.

Tommy Martinsson, professor vid Göteborgs universitet berättar att idag skulle helgenomsekvensering av ett barn som får neuroblastom i princip göras dag ett i en utredning. Det kommer att ge mer detaljerad information mycket snabbare.

– Den här studien visar hur helgenomsekvensering tillsammans med proteinanalys och molekylärbiologi ger möjlighet till ny målinriktad behandling, säger Tommy Martinsson.

Nu kan alla barn med cancer, ca 350 barn varje år, erbjudas helgenomsekvensering redan vid diagnosen via ett nationellt pilotprojekt inom Genomic Medicine Sweden, GMS, en nationell ansats som är unikt ur ett internationellt perspektiv.

– Utöver att ge nya behandlingsmöjligheter för dessa barn så kommer pilotstudien också att visa på nyttan och hur helgenomsekvensering skulle kunna införas i sjukvården även för andra cancerformer, säger Tommy Martinsson.

Ett pussel att lägga för varje enskild patient

Precisionsmedicin är ett pussel att lägga för varje enskild patient som behandlas. Avancerade metoder för att undersöka genomet ger mycket värdefull information. Därutöver måste det också finnas läkemedelssubstanser, kliniska studier för att studera nya målinriktade behandlingar och den molekylärbiologiska kunskapen om signalvägar.

– Precisionsmedicin är verkligen ett teamwork mellan alla olika discipliner, avslutar Diana Treis.

Forskningen har finansierats av Barncancerfonden, Cancerfonden och Stiftelsen för Strategisk Forskning.

Helgenomsekvenseringsarbetet har utförts vid SciLifeLab Clinical Genomics plattformen i Göteborg och Stockholm.

Publikation

“Sustained Response to Entrectinib in an Infant With a Germline ALKAL2 Variant and Refractory Metastatic Neuroblastoma With Chromosomal 2p Gain and Anaplastic Lymphoma Kinase and Tropomyosin Receptor Kinase Activation”, Diana Treis, Ganesh Umapathy, Susanne Fransson, Jikui Guan, Patricia Mendoza-García, Joachim T. Siaw, Sandra Wessman, Lena Gordon Murkes, Jakob J. E. Stenman, Anna Djos, Lotta H. M. Elfman, John Inge Johnsen, Bengt Hallberg, Ruth H. Palmer, Tommy Martinsson, Per Kogner. JCO Precis Oncol