Vendela Ekmark - Onkologi i Sverige

Maria Ekholm och Ioannis Zerdes tilldelas nytt onkologistipendium för forskning inom bröstcancer

På bilden från vänster: Daniel Nyqvist, Maria Ekholm, Ioannis Zerdes och Signe Friesland

Maria Ekholm, överläkare i onkologi vid Länssjukhuset Ryhov, och Ioannis Zerdes, ST-läkare inom onkologi vid Karolinska Universitetssjukhuset, får Pfizers och Svensk Onkologisk Förenings (SOFs) nyinstiftade forskningsstipendium inom onkologi för postdoktorer. Stipendiet på 200 000 kronor delades ut den 24 mars vid årets onkologidagar i Uppsala.

Pfizers och Svensk Onkologisk Förenings (SOFs) nyinstiftade onkologistipendium syftar till att stimulera fler medlemmar att fortsätta forska efter disputationen för att främja translationell och klinisk cancerforskning. Maria Ekholm och Ioannis Zerdes är först ut att tilldelas detta stipendium för deras respektive forskning inom bröstcancer.

En postdoktor är en tidsbegränsad forskningstjänst efter disputationen och är till för att den nydisputerade forskaren ska ha möjlighet att bygga en egen forskningsprofil. Translationell forskning innebär att resultat från experimentell forskning överförs till vården för att ge patientnytta, eller att iakttagelser eller problem i vården ger upphov till nya forskningsidéer.

– Cancerforskning är ett högprioriterat område för Svensk Onkologisk Förening. För att utveckla kunskap och metoder som är av betydelse för våra patienter behövs fler forskande läkare som kan kombinera sin kliniska tjänst med forskning. Vår förhoppning är att de av våra forskande medlemmar som från och med i år tilldelas stipendiet ska kunna prestera ännu bättre forskning, säger Signe Friesland, ordförande i Svensk Onkologisk Förening.

– Forskning ligger till grund för utvecklingen av nya behandlingar och vi är mycket glada över att kunna samverka med SOF genom att stödja satsningen på framtidens cancerforskare, säger Daniel Nyqvist, medicinsk rådgivare på Pfizer.

Maria Ekholm – vätskebiopsier som metod för biomarkörstyrd radiologisk uppföljning

Vätskebiopsier innebär analys av biologiskt material i kroppsvätskor, främst i blod, till exempel cirkulerande tumör DNA (ctDNA). På senare år har intresset för vätskebiopsier ökat bland annat inom cancer, bland annat för att det gör det möjligt att analysera tumörrelaterade faktorer med ett enkelt blodprov, och lämpar sig för upprepad provtagning över tid. Maria Ekholms forskning är inriktad på att använda vätskebiopsier för tidig utvärdering av behandlingsrespons och uppföljning (sjukdomsmonitorering) för att optimera val av behandling och uppföljning vid bröstcancer.

Under ledning av docent Anders Ståhlberg vid Göteborgs universitet har Maria Ekholm en tjänst som postdoktor som ger erfarenhet av laborativ miljö och translationell forskning. PDM-MBC(Personalised Disease Monitoring in Patients with Metastatic Breast Cancer) heter en av de bröstcancerstudier som Maria Ekholm just nu leder i Sverige. Det övergripande syftet med studien är att kunna använda vätskebiopsier för att individualisera behovet av radiologiska kontroller, ofta inkluderande datortomografi (CT) och ibland även magnetkameraundersökning (MR). Om konceptet med biomarkörstyrd radiologisk uppföljning visar sig vara framgångsrikt kan det innebära att patienter kan slippa röntgenundersökningar när nivåerna av biomarkörer är låga, för att återupptas igen när biomarkörerna börjar stiga som tecken på begynnande sjukdomsprogress.

Maria Ekholm, foto Jan Torbjörnsson

– Idag finns ett stort behov av forskare som kan fungera som en länk mellan klinik och grundforskning för att utforma och initiera innovativa och högteknologiska forskningsprojekt där det också finns en tydlig klinisk koppling. Jag är mycket hedrad och glad över att tilldelas detta nya stipendium för min fortsatta forskning inom bröstcancer. Det kommer bli ett mycket värdefullt tillskott för min forskning kring vätskebiopsier för att genomföra analyser av ctDNA för patienter i PDM-MBC studien, säger Maria Ekholm.

Ioannis Zerdes – immunologiska och genetiska biomarkörer för preoperativ behandling vid HER2-positiv bröstcancer

Ioannis Zerdes forskning inriktar sig på att studera faktorer som kan förklara varför behandlingseffekten på individnivå varierar mellan olika behandlingar av bröstcancer. Ett exempel är HER2-positiv tidig bröstcancer och neoadjuvant behandling. Detta är en preoperativ behandling som kan ges före kirurgi för att om möjligt få bort all cancer och göra operationen lättare. Fördelen med neoadjuvant behandling jämfört med adjuvant behandling som ges efter operation för att skydda mot återfall, är att man direkt kan se om den valda behandlingen har effekt.

Ioannis Zerdes arbetar nu med att etablera en translationell substudie som ska analysera biologiskt material från den svenska randomiserade neoadjuvanta fas 2-studien PREDIX HER2. Studien har visat att en ny behandling vid bröstcancer med en antikropp kopplad till ett cytostatikum, en så kallat antikropp-läkemedelskonjugat (ADC) ger lika bra effekt som tidigare kombination, men med färre biverkningar. Syftet med Ioannis Zerdes nya forskningsprojekt (De-escalating neoadjuvant chemotherapy in early HER2-positive breast cancer through insights in tumor-immune microenvironment) är att se om det går att identifiera behandlingsprediktiva och även prognostiska biomarkörer för att kunna avgöra om en behandling kommer ha effekt. Metoder som kommer användas, och där celler undersöks från ett vävnadsprov, är sekvenserings- och proteinbaserade multiplexmetoder. Samspelet bland tumörcellerna, immunmikromiljön och genetiska heterogenitet kommer att utforskas med målsättningen att kunna ge individbaserade behandlingar som både förbättrar behandlingsutfallet och samtidigt ger så få biverkningar som möjligt.

Ioannis Zerdes, foto Jan Torbjörnsson

– Jag känner en oerhörd tacksamhet och ära att tilldelas detta nya stipendium. Detta innebär ett mycket värdefullt bidrag för mig som nyligen disputerad både vad gäller fördjupa mina kunskaper och knyta nya kontakter för min fortsatta forskning. Närmast detta nya projekt där jag med hjälp av nya immunologiska och genetiska metoder kommer analysera det insamlade biologiskt material från studien PREDIX HER2. Genom att undersöka faktorer som kan förklarar behandlingsresultaten på individnivå är förhoppning att dessa nya kunskaper ska bidra till än bättre och mer individbaserade behandlingar för patienter med bröstcancer, säger Ioannis Zerdes.

Prisutdelningen skedde den 24 mars på onkologidagarna som arrangeras av Svensk Onkologisk Förening och som i år hölls i Uppsala den 22 till 24 mars.

Om Maria Ekholm

Maria Ekholm är överläkare i onkologi vid Länssjukhuset Ryhov, och hon kombinerar sin halvtidstjänst i Jönköping med en halvtid som postdoktor vid Institutionen för Biomedicin, Avdelningen för Laboratoriemedicin, Sahlgrenska Centrum för Cancerforskning, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs universitet.

Maria Ekholm disputerade 2018 vid Lunds universitet med en avhandling om prognostiska och prediktiva markörer vid primär bröstcancer. För att lära sig mer om kliniska prövningar, valde hon att genomföra sin första postdoktortjänst 2019-2020 vid The Christie NHS Foundation Trust i Manchester i England, Europas största Comprehensive Cancer Centre. Där var hon med och startade den engelska bröstcancerstudien PDM-MBC. 2019 tilldelades hon ett postdoktoralt stipendium som innebar möjlighet att fortsätta med sin forskning. Efter att Maria Ekholm kom hem från England kunde studien därmed öppnas även i Sverige, och hon har ett fortsatt tätt samarbete med sina engelska kollegor.

Sin andra postdoktortjänst påbörjade Maria Ekholm i oktober 2020. För att lära sig mer om laboratoriedelen i sin forskning arbetar hon nu i Anders Ståhlbergs gruppvid Göteborgs universitet. Anders Ståhlberg har utvecklat en ultrakänslig metod för analys av ctDNA och denna metod kommer användas inom såväl PDM-MBC studien som den andra bröstcancerstudien Maria Ekholm leder (LiquidBioBreast). Genom att under sin andra postdoktor kunna fördjupa sig mer i de tekniska aspekterna av vätskebiopsier och sekvenseringstekniker är målsättningen att hon ska kunna fortsätta bedriva kliniskt relevanta translationella projekt i framtiden.

Om Ioannis Zerdes

Ioannis Zerdes är ST-läkare inom onkologi vid Karolinska Universitetssjukhuset. Sedan 2016 ingår han i professor Jonas Berghs forskargrupp vid institutionen för onkologi-patologi på Karolinska institutet. Våren 2020 disputerade Ioannis Zerdes, med en avhandling om rollen av immunologiska checkpoints PD-L1/PD-1 samt tumörinfiltrerade lymfocyter (TIL) som prediktiva och prognostiska markörer vid bröstcancer. Efter sin disputation kombinerar Ioannis Zerdes sitt kliniska arbete men en forskningstjänst på KI som postdoktor under ledningen av docent Theodoros Foukakis och professor Jonas Bergh.

Ioannis Zerdes forskningsintresse fokuserar framför allt på immunonkologi och translationell forskning inom bröstcancer, med målsättning att bedriva långsiktig forskning och kombinera det med kliniskt arbete. I sin forskning använder han avancerade så kallade multi-omics metoder, inklusive DNA-/RNA-sekvensering och proteinanalyser i prospektiva, randomiserade, retrospektiva nationella och internationella kliniska bröstcancerstudier. Syftet med hans forskning är att kartlägga tumörens biologiska egenskaper och sammansättningen av immunceller i tumörernas mikromiljö för att kunna utveckla nya prognostiska och behandlingsprediktiva biomarkörer som kan leda till individanpassad behandling för bröstcancerpatienter.

Pfizers och SOFs onkologistipendium för postdoktorer

Från och med i år delar Pfizer tillsammans med Svensk Onkologisk Förening (SOF) ut forskningsstipendium. Det nyinstiftade stipendiet syftar till att premiera nyligen disputerade medlemmar som stöd i deras etablering som postdoktor och ska användas för projekt som främjar translationell och klinisk cancerforskning.

Stipendiet kan sökas av SOFs medlemmar upp till fem år efter disputation med prioritering för forskningsprojekt relaterade till följande tumörområden; njurcancer, urinblåsecancer, lungcancer och bröstcancer. Stipendiet kan tillfalla en till tre sökande.

Tumor Treating Fields kan underlätta leverans av läkemedel till hjärnan

Alternerande elektriska fält, så kallade Tumor Treating Fields, kan få blod-hjärnbarriären att öppna sig tillfälligt så att läkemedel kan komma in och utöva sin effekt.

– Det här öppnar för möjligheten till en förbättrad och mer effektiv kombinatorisk terapeutisk strategi vid behandling av glioblastom och andra tumörer i centrala nervsystemet, säger Dr. Ellaine Salvador, forskare vid avdelningen för neurokirurgi på Julius-Maximilians-Universität i Würzburg, som presenterar sina resultat på Onkologidagarna som just nu pågår i Uppsala.

Blod-hjärnbarriären har till uppgift att säkerställa att inga gifter eller andra oönskade ämnen som färdas med blodbanan kan ta sig in till hjärnan. Samtidigt ser den sofistikerade skyddsmekanismen till att selektivt släppa in de ämnen som hjärnan behöver för sin uppbyggnad och funktion. Detta innebär emellertid problem då barriären effektivt stoppar många sorters läkemedelsmolekyler som då inte kan utöva sin effekt vid behandling av exempelvis hjärntumörer.

Utmaningen här blir alltså att få blod-hjärnbarriären att öppna sig under kontrollerade former för att ”släppa in” läkemedel, men sedan återgå till sin strikt reglerande funktion så att inga skadliga ämnen kan ta sig in.

Tumor Treating Fields är en behandling som används i kombination med cytostatika för att störa cancercellernas delning och tillväxt vid glioblastom, den allvarligaste formen av hjärntumör. Behandling med Tumor Treating Fields har visats öka överlevnaden signifikant jämfört med enbart cytostatika, men effekten på blod-hjärnbarriären har inte utforskats tidigare.

Ellaine Salvador och hennes kolleger har i såväl in vitro- som in vivo-modeller kunnat visa att exponering för Tumor Treating Fields påverkar cellernas morfologi, integritet och permeabilitet på ett sätt som gör att läkemedelsmolekyler skulle kunna tränga igenom barriären under en avgränsad tid. 48 timmar efter behandling observerades en återgång till normala förhållanden och efter 96 timmar var blod-hjärnbarriärens funktion helt återställd.

– Samtidigt som blod-hjärnbarriären har en livsviktig funktion är den det största hindret för att leverera potentiellt livräddande läkemedel som kan bekämpa aggressiva tumörer, säger Ellaine Salvador. Våra resultat väcker hopp om att kunna få ännu större terapeutisk nytta av Tumor Treating Fields för den här utsatta patientgruppen.

Resultaten kommer att valideras i kliniska prövningar.

Kort om Tumor Treating Fields vid behandling av glioblastom
I den randomiserade fas III-studien EF-14 studerades 695 patienter med nydiagnostiserat glioblastom som efter operation fick kombinationsbehandling med strålning och cytostatika (temozolomid). Därefter fick patienterna antingen underhållsbehandling med enbart temozolomid eller temozolomid i kombination med Optune.

I långtidsanalysen av EF-14 var medianen för total överlevnad för de patienter som fick tillägg av Optune 20,9 månader jämfört med 16,0 månader för dem som enbart fick temozolomid. Både 2- och 5-årsöverlevnad var signifikant bättre i Optune-gruppen, 42 mot 29 procent respektive 13 procent mot 5 i den grupp som bara behandlades med temozolomid. Resultaten från EF-14 är publicerade i artikeln Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma av Stupp et al. i the Journal of the American Medical Association, JAMA.

Tumor Treating Fields (Optune^®) är godkänt för behandling av vuxna patienter med glioblastom i USA, EU och Japan. I USA och EU är Optune också godkänt för behandling av mesoteliom. Ytterligare Kliniska prövningar utvärderar Tumor Treating Fields vid behandling av andra svårbehandlade cancerformer såsom icke-småcellig lungcancer, bukspottkörtelcancer och ovarialcancer.

Här är 29 forskare som ska besegra cancer – får 117 miljoner av Cancerfonden

Klas Kärre, ordförande Cancerfondens forskningsnämnd foto: Malin Norlén

De kommande 30 åren kommer cancerforskningen göra framsteg som vi inte kan föreställa oss. Det menar ordförande för Cancerfondens forskningsnämnd, Klas Kärre. Nu delar Cancerfonden ut 117.2 miljoner kronor till 29 forskare vars arbete ska bidra till att besegra cancer.

– Vi har all anledning att känna hopp – forskningen om cancer går framåt och vi har idag utvecklat metoder som för bara några år sedan kändes som ren science fiction. Cancerfonden har varit en stor del i den resan och vi fortsätter nu att finansiera den starkaste forskningen med duktiga forskare, där dessa 29 är de senaste i raden, säger Klas Kärre, ordförande för Cancerfondens forskningsnämnd.

Forskarna, som nu får sina forskartjänster finansierade med totalt 117.2 miljoner kronor, är aktiva inom flera olika områden; till exempel Erik Elias vid Göteborgs universitet som studerar så kallade neuroendokrina tumörer, den vanligaste elakartade tumören i tunntarmen, och ska lista ut vad som gör att tumörerna växer och sprider sig. Lotta Hansson vid Karolinska Institutet, som ska studera blodcancerpatienter som varit sjuka i, eller som vaccinerats mot, Covid-19 och som hoppas hitta nya sätt att förebygga svåra infektioner. Och Yumeng Mao vid Uppsala universitet som ska undersöka hur immunterapi, en metod där kroppens eget immunförsvar aktiveras för att attackera cancer, kan fungera mer effektivt och för fler cancerformer än idag.

Storsatsar på strålning
Fem av forskarna är dessutom aktiva inom strålbehandling, en del av en storsatsning från Cancerfonden.

– Trots att strålbehandling är en grundbult i cancerbehandling så har vi för få personer som forskar på det. Med andra ord riskerar svensk strålforskning att halka efter vilket i sin tur kan påverka den behandling som ges till våra patienter. Det här är därför andra året i rad som vi gör en extra satsning på forskare inom strålning, säger Klas Kärre.

Pavitra Kannan, vid Karolinska Institutet, är en av dessa forskare. Hon vill förbättra överlevnaden vid den vanligaste cancerformen i Sverige, prostatacancer, där strålning oftast används som behandlingsmetod. Men metoden fungerar inte hos alla patienter därför att tumörceller kan utveckla resistens mot strålningen.

– Prostatatumörer är som ett ekosystem som består av både behandlingskänsliga och behandlingsresistenta tumörceller. Dessa påverkar varandra och konkurrerar om resurser och kan göra hela tumören mer resistent mot strålbehandling. Vi ska nu studera vad som gör resistenta celler sårbara i ekosystemet så att strålterapin kan få bättre effekt. Jag är otroligt glad över stödet från Cancerfonden, säger Pavitra Kannan.

Forskning som gör skillnad
Sedan 1950-talet har Cancerfonden samlat in och delat ut pengar till den främsta cancerforskningen i Sverige. Då, på 50-talet, överlevde en av tre. Idag överlever två av tre.

– Forskningen gör skillnad och jag är glad att vi nu kan dela ut ytterligare över 100 miljoner kronor till forskartjänster. Om forskningen får fortsätta i samma takt som hittills tror jag att vi kan nå långt, vi kan inte föreställa oss de upptäckter forskningen kommer fortsätta göra inom de närmaste 30 åren, säger Klas Kärre.

Så fördelas de 29 forskartjänsterna

Karolinska Institutet: 15 forskartjänster
Lunds universitet: 8 forskartjänster
Uppsala universitet: 5 forskartjänster
Göteborgs universitet: 1 forskartjänst

Här finns en fullständig lista över samtliga forskare som beviljats medel.

Höga koncentrationsnivåer av TK1 förutspår tidig död i prostatacancer

En expertgranskad artikel om tymidinkinas 1 (TK1) har publicerats i den vetenskapliga tidskriften The Prostate. En screeningsstudie med 30 års uppföljning visar ett samband mellan höga initiala nivåer av TK1 i serum och mortalitet. Prostatacancerspecifik överlevnad var i genomsnitt 9 år kortare för patienter med höga sTK1-nivåer än för patienter med låga nivåer vid screening.

Forskare vid Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhusen analyserade 30 år gamla blodprov från en prostatascreeningstudie som genomfördes på Södersjukhuset 1988. Serumnivåer av TK1 uppmättes med AroCells TK 210 ELISA-test och resultaten jämfördes med långsiktiga patientresultat och överlevnad. Man fann en signifikant korrelation mellan förhöjd TK1 vid screening och tidig död i prostatacancer.

Artikeln Serum thymidine kinase 1 concentration as a predictive biomarker in prostate cancer finns att läsa på: https://doi.org/10.1002/pros.24335

“Resultatet av denna studie i kombination med tidigare publikationer visar att AroCells TK 210 ELISA kan bidra till diagnostik, utvärdering av behandlingseffekt samt ge prognostisk information vid olika cancerformer. Av biologiskt intresse är också att testet även kan ge information förväntad överlevnad oberoende av diagnos. Vårt mål är att etablera TK 210 ELISA i en klinisk praxis och göra TK1 till en standardmetod inom individanpassad cancerbehandling”, säger Anders Hultman, VD för AroCell.

Dessa resultat överensstämmer bra med tidigare gjorda studier med kortare uppföljningar. I en annan svensk studie användes sTK1 och en panel av andra biomarkörer på en grupp män med nyligen diagnostiserad prostatacancer. Med TK1 kunde mortalitet i prostatacancer på kort sikt förutsägas med större precision än med till exempel PSA-markören. I en finsk prostatacancerstudie hade patienter med metastaser ett statistiskt signifikant högre TK1-värde, vilket bekräftar att TK1 är en användbar prediktor för såväl cancerspecifik som generell överlevnad.

Mekanism som kan hindra tillväxt av bröstcancer identifierad

Forskare har identifierat ett protein som skyddar mot tillväxt av bröstcancertumörer. Upptäckten kan bidra till bättre behandling för bröstcancerformer som idag har sämre prognos.

I nuläget finns färre behandlingsalternativ för så kallad ER-negativ bröstcancer, som innebär att östrogenreceptorer (ER) saknas och sjukdomen svarar då inte på hormonbehandling.Särskilt svårbehandlad är så kallad trippelnegativ bröstcancer. Då saknas inte bara ER utan även receptorer för hormonet progesteron och HER2.

– Det finns ett stort behov av att identifiera nya molekylära mekanismer som reglerar tillväxten av ER-negativ bröstcancer, eftersom dessa mekanismer kan utgöra nya terapeutiska mål, säger professor Per Uhlén vid Karolinska institutet.

Protein reglerar signal

Han har lett en studie som identifierat en ny skyddsmekanism vid ER-negativ bröstcancer. Resultaten visar att det vanligt förekommande proteinet GIT1 reglerar så kallad Notch-signalering i bröstcancerceller, som i sin tur påverkar initiering och tillväxt av brösttumörer.Undersökning av tumörceller från bröstcancerpatienter visade att höga nivåer av proteinet GIT1 hämmade Notch-signalering och skyddade mot tumörtillväxt. Låga nivåer av GIT1 ökade däremot tumörtillväxten.Studien visade att ER-negativa brösttumörer från patienter hade lägre nivåer av GIT1 jämfört med ER-positiva brösttumörer. Resultaten visade också att höga nivåer av GIT1 i ER-negativa brösttumörer kunde kopplas till bättre prognos hos patienterna.

Kopplas till prognos

Notch-signalering är en evolutionärt bevarad mekanism som har visat sig reglera beslut om cellens öde i de flesta organ i kroppen och i olika steg under cellens utveckling.Överaktiv Notch-signalering hos bröstcancerpatienter har tidigare kopplats till sämre prognos.– Våra resultat ger viktig information om en mekanism som styr initiering och tillväxt av brösttumörer. Vi hoppas att dessa resultat kommer att bidra till utvecklingen av nya terapier för patienter med svårbehandlad bröstcancer, säger Per Uhlén.

Vetenskaplig artikel:

GIT1 protects against breast cancer growth through negative regulation of Notch[/language], Nature Communications.