Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

DENNA WEBBPLATS ANVÄNDER KAKOR (COOKIES). Vi använder kakor för att kunna ge dig en bra upplevelse när du besöker vår webbplats. Kakor används för webbstatistik för att kunna göra förbättringar på webbplatsen. Läs mer om vår cookie policy. Du kan välja att godkänna att vi använder kakor under ditt besök genom att klicka på “Jag godkänner”.

Nya insikter kring neuroendokrina tumörer i tunntarmen

De senaste årens utveckling av sekvenseringsteknik och databearbetning har gett nya möjligheter att bättre förstå tidigare oförklarade kliniska observationer. Ett exempel på detta är nya fynd publicerade i Nature Communications kring multifokala primärtumörer vid neuroendokrina tumörer i tunntarmen (SI-NET), ett område som här beskrivs av Erik Elias.

Multipla (multifokala) tarmtumörer ses i 30–40 procent av alla patienter som opereras för SI-NET men det genetiska släktskapet mellan tumörernahar varit omdebatterat1. Multifokala tumörer vid SI-NET drabbar ett begränsat tarmavsnitt vilket skiljer sig från ärftliga tillstånd som associeras med multipla tumörer i magtarmkanalen. Dessutom avviker SI-NET från de flesta maligna tumörer då drivande mutationer ofta saknas helt och endast en gen (CDKN1B) har visats vara återkommande muterad i tio procent av tumörerna2.

Det finns således en bristande insikt avseende mekanismer för tumöruppkomst och tumörprogression vid SI-NET, trots att den utgör den vanligaste maligna tumören i tunntarmen3. I syfte att bättre förstå onkogena mekanismer relevanta för SI-NET beslutade vi oss för att med helgenomsekvensering och bioinformatik kartlägga släktskap och metastaserings-mönster vid multifokal SI-NET.I samband med operation samlade vi in vävnadsmaterial från multipla tarmtumörer och metastaser från elva patienter.

Sammanlagt insamlades 42 tarmtumörer, 14 lymfkörtelmetastaser, tre levermetastaser, två peritonial carcinos samt tre bitar med normal tarmvävnad. Helgenomsekvenensering av samtliga tumörbitar samt blodnormaler genomfördes via Core Facility vid Göteborgs universitet och den bioinformatiska analysen gjordes av Professor Erik Larsson Lekholms grupp, också den vid Göteborgs universitet.

OBEROENDE AV VARANDRA
Den bioinformatiska analysen visade att mellan samtliga tarmtumörer inom en patient fanns det i stort sett inga över lappande förvärvade (somatiska) mutationer vilket entydigt visade att de hade uppkommit oberoende av varandra. Detta sågs i samtliga patienter i studiekohorten. Avseende relationen mellan tarmtumörer och metastaser gjordes två ob- servationer: 1. Varje metastas härstammade från endast en tarmtumör och 2.

Två oberoende tarmtumörer kunde ge upphov till metastaser inom en patient.I övrigt bekräftades tidigare fynd såsom att drivande punkt-mutationer i stort sett saknades och att större strukturella förändringar såsom deletioner och amplifieringar av specifika kromosom-armar är vanligt i SI-NET.De aktuella fynden har stor betydelse för förståelsen av SI-NET och öppnar upp helt nya forskningsområden inom SI-NET-forskning. De innebär även att en del tidigare forskning behöver omvärderas samt har en del direkta implikationer när det gäller klinisk handläggning.

Läs hela artikeln

Sara Mangsbo – Superentreprenören som kan ta cancervaccin till verklighet

I decennier har frågan diskuterats, prövats, förkastats och närmast omöjligförklarats. Nu talar mycket för att den unga, men redan mycket uppmärksammade
Uppsalaforskaren och superentreprenören Sara Mangsbo, kan bli en av dem som ser till att visionen om ett vaccin mot cancer snart blir verklighet.
– Pandemin har visat att det går att snabba på saker, säger denna utpräglade team- spelare som håller ett högt arbetstempo och egentligen ville bli polis.

Den som inte har sett eller hört Sara Mangsbos namn i media de senaste åren har nog inte varit särskilt uppmärksam. Hon har nämligen varit med i TV, radio, alla möjliga tidskrifter och tidningar inklusive Svenska Druidordens medlemstidning (hon fick ett forskningsanslag av dem 2017) samt kvällspressen, som i många år högljutt och regelbundet har proklamerat att ”svaret på cancerns gåta” nu äntligen är funnet. Vaccin mot cancer är ett ständigt inslag på tidningarnas löpsedlar.

Hon har utnämnts till Årets Entreprenör, fått priset Hjärnäpplet, blivit kallad Supertalang otaliga gånger och har på ett häpnadsväckande sätt lyckats föra ut och förklara komplicerad och högaktuell Nobelpris-belönad immunonkologisk forskning för ”folket”.I förra numret av Onkologi i Sverige skrev Sara Mangsbo även en artikel tillsammans med två norska kollegor på Ultimovacs – det företag som hoppas kunna ta fram universalvaccinet UV1 mot cancer som är tänkt att användas tillsammans med immunterapi.

Att säga att denna nyss fyllda 40-åriga tvåbarnsmamma är i ropet räcker med andra ord bara halvvägs. Frågan är hur hon lyckats komma till denna uppburna position inom forskningen så otroligt snabbt. Förklaringarna är förstås många, men hennes egen ovanligt dynamiska och entusiasmerande personlighet kommer långt upp på listan.

Sara Mangsbo, som är docent och lektor vid Uppsala universitet, föddes i Örebro 1981 och växte upp i den lilla byn Hidinge. Båda föräldrarna är pensionerade lärare, pappa Leif har också disputerat vid Luleå universitet inom ämnet kvinnligt ledarskap och mamma har varit lärare på mellanstadiet. Hennes några år yngre syster arbetar som landskapsarkitekt.

FÅTT ETT PEDAGOGISKT PATOS
– Jag har fått med mig ett starkt pedagogiskt patos hemifrån och även en uttalad känsla för rättvisa i samhället. Faktum är att jag som barn ville bli polis. Det bottnade säkert i att jag hade en stark önskan om att bidra till samhället och att det var självklart att ställa upp och hjälpa andra, berättar hon med sin karakteristiskt glada och pigga röst.Sara släppte så småningom planerna på att bli polis och ägnade sig helhjärtat åt naturvetenskap i skolan.
– Jag var verkligen en klassisk ”duktig flicka” under skolåren men jag tyckte inte bara om naturvetenskap utan gillade också att skriva.Inte bara skolan utan även sport var ett självklart inslag i unga Saras liv. Fotboll, handboll, ridning….

Läs hela artikeln

 

Nytt forskningsområde: Bygger nya biologiska system för att uppgradera immunförsvaret

Syntetisk biologi är ett nytt forskningsområde där man på genetisk väg bygger ihop komplexa biologiska system med nya funktioner som inte existerar i naturen. På så sätt kan man konstruera molekylära komponenter som ger levande celler förmågan att utföra specifika uppgifter baserat på rätt input. Här beskriver Axel Hyrenius Wittsten, forskare vid Lunds universitet, hur man kan programmera om immunceller till att mer effektivt söka upp och eliminera solida tumörer.

Vårt immunsystem har en enastående förmåga att söka igenom vår kropp efter sjuka celler. Nya vetenskapliga framsteg tillåter oss nu att dra nytta av immunceller för att rikta dem och förbättra deras förmåga att eliminera tumörceller, antingen via administration av immunostimulerande substanser som förbättrar en individs egen immunrespons mot tumörceller eller omprogrammering av en viss typ av immunceller, T-celler, för att lära dem att känna igen cancerceller via utvalda tumörmarkörer. Detta har gjort att vi nu befinner oss i ett skifte i vår syn på hur cancerbehandling kan komma att se ut i framtiden.

Trots att små molekyler och protein idag utgör den farmakologiska grunden för den behandling som an- vänds i kliniken, så är vi nu vid en punkt där vi kan programmera om celler så de kan detektera och eliminera tumörer. Genom att använda den senaste tekniken inom syntetisk biologi är det möjligt att vi en dag kommer att ha ”allt-i-ett-celler” som kan detektera, diagnostisera och slutligen behandla tumörer genom mångfasetterade system som tumörceller har svårt att gardera sig mot.

MULTIDISCIPLINÄRT FÄLT
Syntetisk biologi är ett multidisciplinärt fält i vilket man använder sig av kunskaper inom bland annat cellbiologi, signalvägar och DNA-manipulation för att designa och rekonstruera nya protein eller genetiska kretsar, vilket ger celler nya egenskaper och förmågor. En av de största framgångarna inom detta fält är utveck- lingen av ”Chimär Antigen Receptor” (CAR). Denna artificiella T-cellsreceptor (TCR) har förmågan att detektera definierade ytmarkörer (även känt som antigen) utan att behöva använda de naturliga TCR-signaleringskomplexen. Genom att uttrycka en CAR i T-celler kan man därmed rikta dessa programmerade T-celler mot tumör-associerade antigen för att effektivt eliminera maligna celler.

Detta har lett till enastående kliniska framgångar genom att rikta CAR-T-celler mot den allomfattande B-cellsmarkören CD19 hos svårbehandlade patienter med vissa typer av B-cells-associerad leukemi1 och lymfom2. Nyligen presenterades även lovande data från liknande kliniska prövningar i multipelt myelom3, där man i stället valt att rikta behandlingen mot den B-cells-kopplade markören BCMA. Anmärkningsvärt är att dessa kliniska responser uppnås hos patienter som slutat svara på flertalet traditionella behandlingsmetoder.

Gemensamt för dessa terapier är att de effektivt kommer åt de maligna cellerna genom att slå ut alla B-celler, friska som sjuka, och att patienter i stort kan tolerera detta. Dessvärre tappar eller nedreglerar ibland de lymfatiska leukemicellerna uttrycket av CD19, vilket gör att de inte längre känns igen av CAR-T-cellerna. För att komma runt detta problem har nya CAR-T-cellsversioner tagits fram som kan aktiveras av både CD19 och/eller CD224, den senare är ock- så en B-cellsmarkör som uttrycks av leukemiceller (Figur 1A).

Det har även gjorts försök att vidareutveckla CAR-T-cells-behandling mot myeloisk leukemi, men detta har visat sig svårt just på grund av avsaknaden av bra antigen som särskiljer leukemiceller från frisk vävnad. Exempel på lovande markörer är CD93 och CD123, vilka uttrycks av mye- loida leukemiceller men inte av friska essentiella blodceller. Dock uttrycker endotelceller både CD93 och CD123 vilket skulle orsaka oerhörd toxicitet vid potentiell CAR-T-behandling mot dessa två antigen. Som ett sätt att komma runt denna problematik har logiska syntetiska system utvecklats, i vilka specifika kombinationer av ytmarkörer avgör om CAR-T-celler ska aktiveras eller ej.

Detta åstadkoms genom en syntetisk receptor som kan inhibera en CAR (iCAR) i närvaro av en sekundär markör, så som ett antigen uttryckt på endotelceller. I korthet innebär det att CAR-T-celler aktiveras och eliminerar myeloida leukemiceller via till exempel CD93, men som skonar endotelceller då de ut- över CD93 också uttrycker en markör som ser till att iCAR stoppar aktivering av CAR-T-celler5 (Figur 1B). Alternativt

kan man också uppnå motsatsen där det krävs samtidig närvaro av två specifika antigen på de myeloida leukemicellerna för att CAR-T-celler ska bli ordentligt aktiverande och därmed eliminera de maligna cellerna. Konceptuellt har detta testats genom att dela upp de signaleringskomponenter som utgör en CAR i två olika receptorer, en riktad mot CD13 och en mot TIM36. Detta innebär att dessa CAR-T framförallt inriktar sig på leukemistamceller, som uttrycker både CD13 och TIM3, medan de i stort skonar normala blodstamceller som endast uttrycker CD13 (Figur 1C). Trots att dessa system fortfarande är i sin linda demonstrerar de möjligheten att kunna skapa de verktyg som krävs för att bredda CAR-T-cellers kliniska framgångar i hematologiska maligniteter.

Läs hela artikeln

FDA godkänner Carvykti/cilta-cel för behandling av Multipelt Myelom

FDA har godkänt ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti) för behandling av vuxna patienter med RRMM som har behandlats med fyra eller fler behandlingar utan tillfredsställande resultat.

Läs godkännandet

CNS på ESMO: Väl fungerande teknik och mycket intressant vetenskapligt program

2021 års upplaga av ESMO ordnades virtuellt på grund av den fortsatta covid-19- pandemin. Här refererar Jonathan Bergkulla, specialistläkare i Umeå, ny kunskap utifrån ett CNS-perspektiv.

 

Även om det förstås inte var samma sak som att vara på plats i Paris fungerade det bra att ta del av de intressanta föreläsningarna hemifrån. Jag deltog inom ramen för Post-ESMO som anordnades för första gången i ett samarbete mellan Cancerakademin och Nationella onkologichefsrådet. Upplägget var detsamma som vid tidigare Post-ASCO med en ST-läkare som tillsammans med specialist-mentor bevakar ett på förhand bestämt tumörområde och sedan rapporterar de mest intressanta nyheterna på ett nationellt möte i Sverige. Jag hade fått i uppgift att bevaka CNS-tumörer tillsammans med Roger Henriksson från Umeå.

Vid årets ESMO presenterades tyvärr inga stora genombrott inom behandling av primära CNS-tumörer. Inom många andra diagnoser fortsätter immunterapi att vinna mark, men inom CNS har vi fortfarande inte sett några större studier med positiva utfall. Michael

Weller, som är verksam vid Zurich universitetssjukhus, gav en presentation om det aktuella läget inom immunterapi vid gliom med fokus på glioblastom. Immunterapi vid glioblastom är utmanande då glioblastom är lågimmunogena, återfinns i en miljö med naturligt låga nivåer av T-celler och dessutom har flertalet immunosuppressiva egenskaper i sin mikromiljö via flertalet olika signal- vägar1.

 

INGEN FÖRLÄNGD ÖVERLEVNAD
Flertalet olika vaccinstudier har gjorts eller är pågående. Den största hittills publicerade fas III-studien ACT IV inkluderade mer än 700 patienter med glioblastom med muterat EGFRvIII, vilket återfinns hos cirka 40 procent av patienter med glioblastom.

Patienterna erhöll standardbehandling med resektion eller biopsi med postoperativ radiokemoterapi följt av adjuvant temozolomid med tillägg av antingen placebo eller vaccinet rindopepimut, som är designat att ge en immunrespons mot muterat EGFRvIII. I denna studie kunde man inte se någon överlevnadsvinst med tillägg av rindopepimut2. I en annan liten fas I-studie med patienter med recidiverande glioblastom med muterat EGFRvIII erhöll 18 patienter behandling med anti-EG- FRvIII-CAR-T-celler. I denna studie såg man inga radiologiska responser och en kort progressionsfri överlevnad

på 1,3 månader. Man kunde se att behandlingen medförde förlust av antige- net hos tumörcellerna och uppkomst av en adaptiv resistens3.

Läs hela artikeln