Ingela - Onkologi i Sverige

Forskare har kartlagt ursprung till allvarlig sjukdom hos barn

Ursprunget till den allvarliga cancerlika sjukdomen LCH har kartlagts av forskare från Karolinska Institutet i samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset. Fynden som presenteras i Science Immunology kan leda till nya riktade behandlingar.

Langerhans cellhistiocytos (LCH) är en allvarlig typ av cancerlik sjukdom som i huvudsak drabbar barn och kan vara dödlig i svåra fall. Omkring fem till tio barn får sjukdomen i Sverige varje år, oftast före tio års ålder.

Immuncellerna drabbas av cancermutationer

LCH är en sjukdom där cancermutationen inträffar i immuncellerna, som annars har till uppgift att upptäcka och eliminera cancerceller.

– Ursprunget till LCH-cellerna har diskuterats i decennier. Vissa forskare är övertygade om att LCH härrör från en viss typ avimmunceller som kallas dendritiska celler, medan andra tror att de kommer från relaterade celler som kallas monocyter, säger Egle Kvedaraite,läkare och forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på Karolinska Institutet och försteförfattare till den nya studien.

Nu har forskarna från Karolinska Institutet kunnat visa att båda teorierna är nära sanningen. Forskarna kombinerade så kallad enkelcells-sekvensering, mikroskopi av prover och spårning av celler från patienter som rekryterats från bland annat Karolinska Universitetssjukhuset.

De upptäckte att muterade LCH-celler hade egenskaper som liknande både monocyter och dendritiska celler,samt en relativt nyupptäckt typ av dendritiska celler, så kallad dendritisk cell typ 3 (DC3).

– I dag vet vi att DC3 har en separat utvecklingsväg, skild från andra dendritiska celler och från monocyter, och denna kunskap varavgörande i vår studie, säger Egle Kvedaraite.

Upptäckt kan bidra till nya behandlingar

Forskarna upptäckte att de olika celltyperna kunde kommunicera med varandra för att främja utvecklingen av LCH och därigenom skapa en självförstärkande effekt.

– Bland behandlingsalternativen för LCH kan riktad terapi tillämpas framgångsrikt, men sjukdomen kommer tillbaka när denriktade behandlingen avbryts. Detta utgör en allvarlig utmaning för patienterna, eftersom en livslång behandling för barn inte är ett braalternativ med tanke på biverkningar, säger Egle Kvedaraite.

Den nya kunskapen om cancerns ursprung har potential att bidra till utveckling av nya behandlingar.

– Fynden kan leda till en behandling med syfte att fullständigt eliminera de patologiska sjukdomsorsakande cellerna, säger Egle Kvedaraite.

Forskningen finansierades bland annat av anslag från Erik och Edith Fernströms stiftelse för medicinsk forskning, Barncancerfonden, Histiocytosis Association, VIVA Foundation for children with cancer, Wellcome Trust, CRUK Biomarker Project, Histio UK och Bright Red.

Publikation: “NOTCH dependent cooperativity between myeloid lineages promotes Langerhans cell histiocytosis pathology”, Egle Kvedaraite, Paul Milne, Ahad Khalilnezhad, Marion Chevrier, Raman Sethi, Hong Kai Lee, Daniel W. Hagey, Tatiana von Bahr Greenwood, Natalia Mouratidou, Martin Jädersten, Nicole Yee Shin Lee, Lara Minnerup, Tan Yingrou, Charles-Antoine Dutertre, Nathan Benac, You Yi Hwang, Josephine Lum, Amos Hong Pheng Loh, Jessica Jansson, Karen Wei Weng Teng, Shabnam Khalilnezhad, Xu Weili, Anastasia Resteu,Tey Hong Liang, Ng Lai Guan, Anis Larbi, Shanshan Wu Howland, Henrik Arnell, Samir EL Andaloussi, Jorge Braier, Georgios Rassidakis, Laura Galluzzo, Andrzej Dzionek, Jan-Inge Henter, Jinmiao Chen, Matthew Collin, Florent Ginhoux, Science Immunology, online 16 december 2022, doi: 10.1126/sciimmunol.add3330

Programmerar om cancerceller till immunförsvarare

Genom att omprogrammera tumörceller så att de i stället blir till kroppens försvarsceller, vill Filipe Pereira och hans kollegor förbättra dagens cancerbehandlingar.

Det var fåret Dolly som avgjorde Filipe Pereiras framtida karriär. Valet stod mellan att bli arkitekt eller forskare, när ett av världens mest extrema exempel på cellomprogrammering väckte hans nyfikenhet på människokroppen. Foto: Johan Persson.

Just nu patrullerar några av immunförsvarets viktigaste spelare, de dendritiska cellerna, din kropp i jakt på främmande ämnen. Hittar de något misstänkt bryter de ned ämnet i mindre bitar, antigen, som visas upp för kroppens lymfocyter, även kända som immunmördarceller. Det är så mördarcellerna lär sig vilka hot som behöver sökas upp och bekämpas.

Tänk om det vore möjligt att producera dendritiska celler? Filipe Pereira, professor vid Lunds universitet beslöt sig för att försöka.

– Genom kloningen av fåret Dolly lärde vi oss att cellkärnan i somatiska celler (alla celler utom könscellerna, red anm) innehåller all information som behövs för att cellen ska kunna utvecklas till vilken cell som helst. Cellens öde avgörs av vilka gener som uttrycks i cellkärnan. Justerar vi genuttrycket kan vi få en cell att generera en helt annan cell. Utmaningen är att veta vilka molekyler som behöver tillsättas för att cellen ska programmeras om till just det du vill att den ska bli. Det var mot den bakgrunden jag bestämde mig för att ta mig an de dendritiska cellerna, säger Filipe Pereira.

Det gick. År 2018 och 2022 publicerade Filipe Pereira och forskargruppen sina resultat: koden som gör det möjligt att omprogrammera mänskliga bindvävsceller, som en hudcell, till en immunpatrull – de dendritiska cellerna.

Tre trojanska molekyler blev lösningen

Processen att omprogrammera celler till dendritceller med förmågan att upptäcka och presentera antigen på samma sätt som naturliga dendritiska celler, tar åtta dagar.

– Genom att tillsätta tre molekyler, så kallade transkriptionsfaktorer, lyckades vi. Jag brukar kalla molekylerna för ”tre trojanska hästar”, säger Filipe Pereira.

Dendritiska celler har även förmågan att upptäcka cancerceller i början av tumörens utveckling. Men i samband med att cancerceller delar sig och muterar lyckas de maskera sig. På så sättet undgår cancercellerna att bli upptäckta vilket innebär att de dendritiska cellerna inte kan göra sitt jobb.

Men Filipe Pereira fick en idé. Tänk om det gick att använda molekylerna till att omprogrammera cancercellerna till dendritiska celler? Enkelt uttryckt – en slags gencancer-terapi.

– När man vanligtvis talar om genterapi menar man att man korrigerar en defekt eller skadad gen hos en person. Här använder vi i stället genterapi för att omprogrammera cancerceller och på så vis tvingas de att ta av sig masken, säger Filipe Pereira.

Patrullerande celler avslöjar tumörceller

Hur går det då till? Genom att använda de tre trojanska molekylerna omprogrammeras cancercellerna till dendritiska celler (alltså patruller) som avslöjar tumörens sanna identitet för immunsystemet. En strategi med potential att förbättra dagens redan befintliga cancerterapier, liksom den immunologiska checkpoint-terapin (som fick Nobelpriset i medicin eller fysiologi 2018). Den innebär, förenklat, att man blockerar molekylära bromsar som hindrar mördarcellerna från att göra sitt jobb. Därmed kan immunförsvaret sätta full gas mot cancercellerna.

Filipe Pereira studerar specifikt cancerformerna malignt melanom och huvud- och nackcancer, cancerformer som är kända för medel till hög mutationsgrad.

– Den nya checkpoint-terapin är effektiv i 20–30 procent hos patienter med malignt melanomcancer. Vår förhoppning är att vår upptäckt ska kunna komplettera den här behandlingen, så att den blir mer effektiv, säger Filipe Pereira.

Det är en fördel om tumören samlat på sig mutationer.

– När vi har undersökte terapin i möss såg vi att majoriteten av de15 tumörerna hos möss som fick terapin minskade i tillväxt. Två möss blev helt botade. Det gör att vi vill ta detta vidare och hoppas kunna göra kliniska prövningar inom ett par års tid, även om vägen dit inte är helt rak, säger Filipe Pereira.

Nu arbetar gruppen med hur de ska lösa leveransen av de trojanska molekylerna till tumören. Ett sätt är virala vektorer, då man utnyttjar virusets effektiva mekanismer att ta sig in i cellerna men där man plockar bort alla viruskomponenter som kan orsaka sjukdom och förmågan att föröka sig.

Att entusiasmen ökar för genterapier menar Filipe Pereira beror på de framgångar man sett i fältet under senare tid.

– Det ger hopp åt patienter med sjukdomar som inte kan behandlas med dagens traditionella terapier. Samtidigt står vi inför många utmaningar. Regelverket är inte riktigt på plats för dessa nya terapier, tillverkningsproduktionen är krävande och kostnaden hög, ofta mer än traditionell läkemedelsutveckling. Men som jag brukar säga: om det vore enkelt hade det redan gjorts. Eller hur?, säger Filipe Pereira.

De hjälper patienter att fatta svåra beslut

Med ökad kunskap om våra gener följer ibland svåra frågeställningar. En patient som vet att den har anlag för svår sjukdom kan försöka förebygga den, men insikten kan också vara tung att bära. Genetiska vägledare är tätt knutna till den här utvecklingen inom precisionsmedicin. Deras uppgift är att guida patienter till väl avvägda beslut, utifrån informationen i generna.

Dolt i generna. Utifrån journaluppgifter och labb-prover utreder genetiska vägledare ärftliga sjukdomsanlag hos en person, i en familj, eller i en släkt. Foto: Gustav Borg.

Har jag ett anlag som ökar risken för cancer eller hjärtsjukdom? Finns det hos andra i släkten? Har jag fört det vidare till mina barn? När vissa vill ha besked om vad som finns i generna, så vill andra helst inte veta något alls.

– Det är ett område med många etiska dilemman. Det kan finnas mycket skuld och skam kopplat till vad man fört vidare till sina barn. Det händer att patienter gör utredningar och får jobbiga besked, men utan att sedan berätta för barnen eftersom de inte vill oroa dem, säger Rebecka Ekström, genetisk vägledare vid enheten för klinisk genetik på Universitetssjukhuset i Linköping.

I nära kontakt med läkare

Hon arbetar med onkogenetik, som rör cancersjukdomar, medan kollegan Cecilia Trinks är inriktad mot allmän- och kardiogenetik, vilket bland annat innefattar fosterdiagnostik och ärftliga hjärtsjukdomar. Genetiska vägledare arbetar inom precisionsmedicin, ett område där bland annat nya diagnosmetoder gör det möjligt att skräddarsy vård och behandling utifrån varje patients behov och förutsättningar.

Att bemöta och hantera patientens oro är en viktig del av Rebecka Ekströms och Cecilia Trinks arbete. Foto: Gustav Borg.

Rebecka Ekström och Cecilia Trinks beskriver sitt jobb som ett slags detektivarbete. Med hjälp av journaluppgifter och labb-prover utreder de ärftliga sjukdomsanlag hos en person, i en familj, eller i en släkt. Arbetet sker i nära kontakt med läkare som gör de medicinska bedömningarna.

För att få tillgång till journaler krävs samtycke från patienten. Patientsekretessen gör också att det enbart är hen som kan be andra personer i familjen eller släkten att delta i utredningen.

– Var och en får bestämma själv, eftersom resultaten kan innebära en stor påverkan på livet. Det kanske visar sig att patienten inte alls bär på sjukdomsanlaget, men att ett syskon gör det, säger Cecilia Trinks.

Informerar och hjälper

En stor uppgift för de genetiska vägledarna är att vara just en vägledare som informerar, förklarar och hjälper patienten fram till ett väl avvägt beslut utifrån det som generna visar. Att bemöta och hantera patientens oro är också en viktig del. Ett besked om förhöjd risk för bröstcancer kan leda till att någon tvingas ta ställning till om ett bröst ska opereras bort i preventivt syfte.

– Vi förbereder patienten så gott det går inför vad resultatet kan innebära. Hur kan livet förändras? Hur går man vidare, vad blir nästa steg? Även frånvaron av sjukdom kan ibland ge en tomhetskänsla, säger Cecilia Trinks.

Möjligheten att arbeta preventivt och kontakten med patienterna ser de båda som inspirerande och meningsfulla delar av yrkesrollen.

– Vi finns med patienten genom hela utredningen, som oftast även involverar deras familj och släkt. Samtalen vi har är en stor del av yrket. Där känner jag att vi gör nytta och har en viktig roll. Även när svaret inte är det patienten hoppats på så kan kunskapen ändå ge en lättnad, som när föräldrar får besked om vad som faktiskt ligger bakom symtomen som deras barn har, säger Rebecka Ekström.

Cancerpatienter friskare med avancerad cellbehandling

För tre år sedan började Skånes universitetssjukhus, som första sjukhus i Norden, att behandla patienter med cancerformen lymfom med CAR T-cellsterapi i klinisk rutin. Så här långt har drygt 20 patienter genomgått behandlingen – med goda resultat. I början av nästa år kommer behandlingen att användas mot ytterligare en cancerform.

För tre år sedan började Skånes universitetssjukhus, som första sjukhus i Norden, att behandla cancerpatienter med CAR T-cellsterapi i klinisk rutin. Så här långt har drygt 20 patienter genomgått behandlingen – med goda resultat.

CAR T-cellsterapi är en behandlingsform som i korthet innebär att så kallade T-celler tas ut ur patienten och skickas till ett laboratorium. Väl där omvandlas T-cellerna till aggressiva celler som, när de förs tillbaka in i kroppen, attackerar ett särskilt protein på cancercellerna. Efter ungefär sex veckor skiktröntgas patienten och då vet man om behandlingen haft effekt.

Det är en avancerad behandlingsterapi som används när traditionella cancerbehandlingar inte har någon effekt. I januari 2020 behandlades den första patienten på Skånes universitetssjukhus med CAR T-cellsterapi. Sedan dess har ytterligare cirka 20 patienter med cancerformerna diffust storcelligt B-cellslymfom och myelom fått behandlingen.

Tidigare studier har visat att ungefär 40 procent av de patienter som genomgått CAR T-cellsterapi får god behandlingseffekt.

Mats Jerkeman, överläkare inom onkologi på Skånes universitetssjukhus och professor vid Lunds universitet.

– Vi har sett samma resultat bland våra patienter, drygt hälften av dem visar inte längre några spår av sjukdomen. Det finns patienter som varit utan tecken på sjukdom så pass länge, drygt två år, att vi snart kan säga att de är friska, säger Mats Jerkeman, överläkare inom onkologi på Skånes universitetssjukhus och professor vid Lunds universitet.

– Det här är patienter där det innan CAR T-cellsterapin inte fanns något hopp om bot. Det känns fantastiskt att få vara med i den här utvecklingen, som verkar kunna innebära att patienterna nu kan leva sina liv som friska.

Framgångsrikt mot vissa cancerformer
Än så länge har CAR-T-cellsbehandling mest varit framgångsrik för patienter med cancerformerna lymfom, akut lymfatisk leukemi och myelom. Dessa typer av tumörer har proteiner på sin yta som CAR T-cellerna kan angripa, utan att också angripa andra viktiga organ i kroppen. Utveckling av CAR T-cellsterapi för andra former av cancer pågår, men här är det svårare att hitta specifika angreppspunkter, och många former av cancer har också en mikromiljö som skyddar dem mot angrepp från immunförsvaret.

Behandlingen kan medföra svåra biverkningar, bland annat tal- och skrivsvårigheter och ett sepsisliknande tillstånd som kan kräva intensivvård. Men ingen av patienterna som fått behandlingen på Skånes universitetssjukhus har drabbats av så svåra biverkningar.

– För att få den här behandlingen måste man kunna klara av den rent fysiskt. Men det finns ingen övre åldersgräns. Patienterna vi behandlat har varit mellan 40 och 73 år, säger Mats Jerkeman.

Internationell studie på gång
Skånes universitetssjukhus är inte längre ensamma i Norden med att utföra CAR T-cellsterapi mot lymfom – behandlingen finns numera på ytterligare fyra sjukhus i Sverige: i Stockholm, Göteborg, Uppsala och Linköping. I framtiden tror Mats Jerkeman att den kan börja användas vid fler former av lymfom. Nyligen har en ny CAR-T-cellsprodukt blivit godkänd för användning i Sverige för cancerformen mantelcellslymfom.

– Det är en ofta svårbehandlad sjukdom, och Skånes universitetssjukhus kommer att också här bli bland de första i landet som har möjlighet att ge denna behandling.

Vid årsskiftet kommer Skånes universitetssjukhus, som enda sjukhus i Norden, ingå i en internationell studie, kallad ZUMA-25, där patienter med återfall av mer ovanliga former av lymfom inkluderas för behandling med CAR T-cellsterapi. Studien kommer att pågå i två år, och inkluderar patienter med cancerformerna Burkittlymfom, Richtertransformation, hårcellsleukemi och Waldenströms sjukdom.

47 miljoner till ny forskarskola i avancerade terapiläkemedel

Avancerade terapiläkemedel (Advanced Therapy Medicinal Products – ATMP), är en ny typ av läkemedel som baseras på celler, gener eller vävnader. Men både inom akademin och vården saknas spetskompetens för dessa avancerade behandlingar. Nu startar en ny forskarskola som kopplar samman världsledande forskningsmiljöer hos fem av Sveriges lärosäten, för att kunna utbilda för framtida utveckling och implementering av ATMP.

Under det senaste decenniet har flera forskningsgenombrott inom cellbiologi och genetik möjliggjort utvecklingen av nya avancerade läkemedel. De ger helt nya förutsättningar för att behandla dagens obotliga sjukdomar, genom att skräddarsy behandlingar som kan hjälpa kroppen att reparera sig själv inifrån. Men för att få ut dessa terapier till patienterna, behövs spetskompetens inom hälso- och sjukvården, en typ av spetskompetens som det är brist på idag.

Johan Flygare, docent och forskare på Avdelningen för molekylärmedicin och genterapi, Stamcellscentrum och cancercentrum vid Lunds universitet. Foto: Johan Persson.

– Inom fem år behöver Sverige 500 personer med den här kompetensen och idag finns det en handfull. Behovet av nya, nationellt samordnade utbildningsinsatser är därför stort, säger Johan Flygare, koordinator för den nya forskarskolan, samt forskare på Avdelningen för molekylärmedicin och genterapi vid Lunds universitet.

I Sverige har vi mycket stark grundforskning och ett ständigt ökande antal ATMP-innovationer och det behövs nu kunskap och infrastruktur för att ta dessa akademiska projekt vidare till patienterna. En viktig del är produktionsprocessen av avancerade läkemedelsprodukter, där metoder för att ta fram koncept måste utvecklas för att bibehålla kvalitet och säkerhet. Samordningen mellan universitet och regioner samt näringsliv behöver också stärkas. Den nya forskarskolan riktar sig främst mot lärare på utbildningar till: läkare, tandläkare, apotekare, sjuksköterska, och biomedicinsk analytiker. Tanken att doktoranderna sedan genom framtida roller som lärare och forskare skall sprida kunskapen vidare.

Forskarskolan koordineras av Lunds universitet och medsökande universitet är Göteborg, Umeå, Uppsala samt Karolinska Institutet. Samverkan är nyckeln till att lyckas och för att kunna fånga upp de specialistkunskaper som finns utspridda på de olika universiteten. Forskarskolan kommer även att samverka med ledande internationella forskningsmiljöer både i Europa och USA. Dessutom skapas nu ett ATMP-center vid Skånes universitetssjukhus i Lund, som blir en nod i en större nationell satsning på området. Centret som ska fungera som ett kompetenscentrum både för akademi och sjukhus beräknas stå klart 2024 och, blir en stor tillgång för doktoranderna på forskarskolan.

– Nu känns det verkligen spännande att få sätta igång med att utveckla kursutbudet, med hela kedjan från utveckling av och forskning om ATMP, till tillverkning med kvalitetsaspekter, regelverk, etik, hälsoekonomi och entreprenörskap. Under 2024 räknar vi med att ta emot de första doktoranderna på forskarskolan, avslutar Johan Flygare.

Vetenskapsrådet har finansierat forskarskolan – Doctoral Program in preclinical and clinical Advanced Therapies – med 47 miljoner kronor under fem år.