Denna webbsida är endast avsedd för läkare och sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt.

Reglering av gensplitsning kan ge svar på varför leukemi utvecklas

En forskargrupp vid Lunds universitet har identifierat en ny mekanism som kopplar metabolismen av RNA, ribonukleinsyra, till utvecklingen av leukemi hos patienter med blodsjukdomen myelodysplastiskt syndrom, MDS. När viktiga komponenter i RNA-metabolismen störs, ökar antalet genetiska mutationer vilket leder till utveckling av cancer. Studien publiceras nu i Molecular Cell. 

Cristian Bellodi och Maciej Cieśla, forskare vid Lunds universitet. Foto: Helena Fritz, Lunds universitet.

Vår genetiska information finns i vårt DNA, men för att cellerna ska kunna läsa genomet och informationen kunna omsättas till kroppens byggstenar proteinerna, måste budskapet kopieras till RNA. Byggplanen för ett specifikt protein kan finnas utspridd över genens hela längd, och de olika delarna av ett proteins sekvenser måste klippas ut och sättas ihop för att kunna generera olika proteinvarianter från samma gen i en process som kallas RNA-splitsning. Processen utförs av ett komplext maskineri som kallas spliceosom, som består av ett flertal komponenter, så kallade splitsningsfaktorer.

Mutationer i splitsningsfaktorer är vanligt förekommande i myelodysplastiskt syndrom (MDS), en blodsjukdom som beror på olika genetiska förändringar i de blodbildande stamcellerna som finns i blodet och benmärgen. En del personer kan leva med MDS under många år, men många utvecklar cancersjukdomen akut myeloisk leukemi (AML).

En viktig splitsningsfaktor har visat sig vara proteinet SF3B1 som också ofta är muterat i olika cancerformer och mutationer av SF3B1 är särskilt vanligt hos MDS-patienter. Utöver detta så uttrycks också SF3B1- proteinet i högre nivåer hos MDS-patienter som inte har någon mutation i dess gen.

– Fynden av mutationer i SF3B1 hos MDS-patienter visar på att dysreglerad splitsning har en viktig roll i sjukdomsförloppet. Hittills är dock kunskapen om vilken roll normalt, icke-muterat, SF3B1 har i cancerutveckling väldigt begränsad, säger Maciej Cieśla, postdoktor vid Lunds universitet och huvudförfattare till studien.

SF3B1 är viktigt för att skydda det genetiska materialet och verkar ha en stor inverkan på hur blodbildande stamceller klarar stress vid tumörutveckling, genom att kontrollera andra proteiner som är viktiga för att reparera DNA. Tillsammans med professor Eva Hellström-Lindbergs grupp vid Karolinska Institutet upptäckte forskarna att SF3B1 är dynamiskt reglerat under malign transformation från MDS till leukemi.

– Det verkar som att proteinet hjälper till att kontrollera de stamceller som ännu inte utvecklat leukemi, genom att skydda genomet från mutationer. Blockering av SF3B1 i MDS leder till drastisk acceleration av sjukdomen och utveckling av aggressiv leukemi, förklarar Maciej Cieśla.

Forskarna upptäckte också att en enda molekylär signal – en så kallad RNA-markör (m6A) i RNA:t som kodar för SF3B1– utgör en stoppsignal som begränsar produktionen av SF3B1. Denna molekylära markör begränsar alltså produktionen av proteinet, vilket i sin tur leder till ett ökat antal cancerfrämjande genmutationer och en försämrad sjukdomsprognos. Vidare undersökningar visade också att distinkta molekylära program, som reglerar epigenetiska markörer samt reparation av DNA, är direkt beroende av SF3B1 – något som kan förklara hur låga nivåer av SF3B1 är associerat till defekt aktivering av cellulära DNA-reparationsprocesser, vilket resulterar i ackumulering av mutationer och försämrad prognos för patienter.

– Våra resultat visar på en ny viktig koppling mellan RNA-metabolism och genomets integritet i blodbildande stamceller, vilket ger nya insikter i de mekanismerna som driver cancerutveckling hos MDS-patienter. Det är betydelsefullt, eftersom ökande bevis tyder på att RNA-modifiering och splitsningsförändringar kan vara en terapeutisk möjlighet för behandling av hematologiska och solida cancertumörspatienter, avslutar forskaren Cristian Bellodi som lett studien vid Lunds universitet.

Enkelt hemmatest kan avslöja förstadier till tarmcancer

Fredag den 17 mars infaller nationella tarmcancerdagen. En dag värd att uppmärksamma med tanke på att tjock- och ändtarmscancer är en av de vanligaste cancerformerna hos både män och kvinnor. Men också för att den tarmcancerscreening som inleddes 2021 i länet redan gjort att man hos 140 personer upptäckt och tagit bort förstadier till cancer.

Överläkare Nils Nyhlin hoppas att ännu fler ska välja att delta i tarmcancerscreeningen. Foto: Håkan Risberg Region Örebro län / Getty Images.

Sedan Region Örebro län började med undersökningar i stor skala, så kallad screening, är det länsbor i åldersgruppen 60-70 år som vartannat år får hem ett vadderat kuvert med posten.

Pålitlig testmetod

I den finns enkel utrustning för att ta ett test hemma och skicka iväg. Med en tops tar man ett prov på sin egen avföring, stoppar i en tub och skickar iväg. Svårare än så är det inte.

Trots det är det bara 60 procent av alla som erbjudits att delta i screeningen som hittills nappat på erbjudandet.

– Screeningmetoden man valt i Sverige är avföringsprov för att påvisa spår av blod, förklarar överläkare Nils Nyhlin, som varit ansvarig i regionen för införandet av screening . Att göra testet hemma tar inte många minuter och metoden har visat sig vara väldigt pålitlig för att hitta både förstadier till cancer och fullt utvecklad cancer i änd- och tjocktarm.

Förstadier till cancer tas bort

Om testet visar spår av blod i avföringen, erbjuds man en koloskopiundersökning, en kameraundersökning av tjocktarmen, på Universitetssjukhuset Örebro eller på Karlskoga lasarett.

– Skulle man under koloskopiundersökningen upptäcka polyper i tarmen, förstadier till cancer, så tar man oftast bort dem vid samma undersökningstillfälle, säger Nils Nyhlin.

”Fler fynd än vi trodde vi skulle hitta”

Hittills har 200 personer, eller 2% av alla som skickat in tester, kallats till uppföljande undersökningar. Av dessa har man upptäckt och tagit bort polyper hos 140 personer. Hos 10 personer har man hittat cancer.

– Det är fler fynd än vad vi trodde vi skulle hitta men glädjande nog har vi kunnat åtgärda de flesta förändringar direkt vid undersökningen, säger Sara Lingärde som är ordförande i arbetsgruppen för screeningen i region Mellansverige. Troligtvis har vi också hittat cancrarna tidigare än vad man annars skulle gjort och prognosen har därmed förbättrats.

Hoppas på ännu större deltagande

2024 kommer screeningen i vår region vara fullt utbyggd och inkluderar då alla 60-74 åringar, nästan 50 000 invånare.

– Vår förhoppning är att fler ska förstå den nytta screeningen gör och att fler ska välja att delta, säger Nils Nyhlin

Ny teknik kartlägger var och hur celler läser av sin arvsmassa

En ny studie publicerad i Nature visar att en teknik kallad spatial omik kan användas för att samtidigt kartlägga hur gener slås på och av samt hur de uttrycks på olika platser i våra vävnader och organ. Den förbättrade teknologin, som utvecklats av forskare vid Yale University och Karolinska Institutet, kan öka förståelsen för hur vävnader utvecklas men också hur vissa sjukdomar uppstår och hur de kan behandlas.

Ökad förståelse för hur våra celler läser av genomet vid olika sjukdomar kan bidra till nya individanpassade behandlingar. Bild: Getty Images.

I princip alla celler i kroppen har samma uppsättning gener och möjlighet att bli vilken slags cell som helst. Det som skiljer cellerna åt är hur generna i vårt DNA används. Under senare år har tekniken spatial (rumslig) omik bidragit till en djupare förståelse för hur celler läser av genomet på specifika platser i våra vävnader. Nu har forskare vidareutvecklat denna teknik i syfte att öka kunskapen om hur vävnader utvecklas och hur olika sjukdomar uppstår.

Ett viktigt framsteg är att forskarna samtidigt har lyckats kartlägga två avgörande komponenter i vår genetik, epigenomet och transkriptomet. Epigenomet reglerar hur gener slås på och av i enskilda celler, medan transkriptomet är resultatet av detta genuttryck och det som gör varje cell unik.

Detekterar input och output samtidigt

Epigenomet kan ses som ett proppskåp med säkringar som kan slås på eller av, men om det inte går att se om lamporna tänds är informationen begränsad. Genom att kartlägga både epigenomet och transkriptomet samtidigt har forskarna utvecklat en teknik där både input (att slå på eller av en gen) och output (genuttryck) kan detekteras i samma vävnadssektion. Tekniken ger helt nya insikter om hur gener regleras på specifika platser i en vävnad.

Professor Gonçalo Castelo-Branco. Foto: Stefan Zimmerman.

– Nu när vi kan kombinera dessa två tekniker kan vi se både mekanismerna för hur generna slås på och av och vilket resultat detta får. Det har lett till några oväntade observationer som gett oss ytterligare insikter i hur de här processerna regleras på olika platser i vävnaderna och hur det bidrar till olika cellöden, säger Gonçalo Castelo-Branco, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, och en studiens korresponderande författare.

Kan bidra till individanpassad behandling

Arbetet kan öka förståelsen för potentiella genetiska mål för läkemedelsbehandling och bidra till mer individanpassade behandlingar.

– I framtiden kommer vi kunna använda den här tekniken för att verkligen förstå hur cancerfrämjande och cancerhämmande gener regleras av epigenetiska mekanismer hos varje enskild patient. Forskningsområdet epigenetisk behandling håller precis på att växa fram, men jag tror att vår teknik skulle kunna underlätta upptäckterna av epigenetiska läkemedel, säger Rong Fan, professor vid Yale University och studiens sisteförfattare.

Immuncell möjlig förklaring till könsskillnader vid pankreascancer

Immunterapi är i dag en effektiv behandlingsform av olika typer av cancer. Men för cancer i bukspottkörteln, pankreas, har immunterapi liten och varierande effekt hos män och kvinnor. Nu har forskare vid Karolinska Institutet hittat en möjlig förklaring till denna könsskillnad. Studien, som publiceras i Cancer Research, visar att hos kvinnor med pankreascancer finns en immuncell som motarbetar kroppens immunförsvar. Resultaten kan öppna för mer könsanpassad behandling av svår cancer.

Fei He, tidigare gästforskare vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet. Foto: Yifei Chen.

– Allt fler studier visar att manliga och kvinnliga hormoner påverkar vårt immunsvar, men det finns mycket kvar att göra för att kön ska bli en självklar biologisk faktor i medicinsk forskning och behandling. Våra resultat ger nya perspektiv som kan få stor betydelse för cancerbehandling, säger Fei He, tidigare gästforskare vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.

Under senare år har immunterapi, att stimulera kroppens eget immunförsvar att angripa cancerceller, fått stor betydelse för behandling av olika typer av cancer. Bland dem melanom samt lung-, njur- och levercancer. Men immunterapi har inte samma goda effekt på bukspottkörtelcancer, pankreascancer, som förblir en av de dödligaste cancertyperna. I genomsnitt har patienten 4–6 månader att leva efter diagnos.

Könsbundna skillnader i immunförsvaret

Tidigare forskning har visat att det finns könsbundna, biologiska skillnader i mäns och kvinnors immunförsvar som bland annat påverkar utvecklingen av cancertumörer och kroppens förmåga att försvara sig mot dem. Nu har forskare vid bland annat Karolinska Institutet studerat vad immunsystemets skillnader i bukspottkörtelcancer hos olika kön kan bero på.

Studien visade en avgörande skillnad mellan cancertumörens egenskaper hos män och kvinnor med pankreascancer. Hos kvinnor förekommer en typ av immunceller som skyddar tumören och hindrar immunförsvarets T-celler från att infiltrera tumören och angripa cancercellerna.

– Denna undergrupp av immunceller korrelerar med dålig överlevnad hos enbart kvinnliga cancerpatienter. Våra resultat visar att immuncellerna uttrycker ett specifikt protein som kallas FPR2 och kan fungera både som en könsspecifik prognostisk faktor och en måltavla för behandling, säger Dhifaf Sarhan, biträdande lektor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, korresponderande författare och forskningsgruppledaren.

Ny måltavla för immunterapi hos kvinnor

Resultaten kan bidra till utvecklade diagnosverktyg och immunterapi mot pankreascancer som tar hänsyn till biologiska skillnader mellan män och kvinnor. Studien bygger på flera metoder, bland dem enkelcells-RNA-sekvensering, proteomik, validering i provrör och patienter, samt behandlingar av möss och 3D-modeller av pankreascancer.

Dhifaf Sarhan, biträdande lektor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet. Foto: Stefan Zimmerman.

– Nästa steg är att följa upp vår nya måltavla för immunterapi hos kvinnor. Vi genomför också omfattande analyser för att förstå hur immunologiska könsskillnader driver tumörutveckling på olika sätt hos manliga och kvinnliga cancerpatienter. Målet är att hitta och utveckla immunterapimål för respektive grupp, säger Dhifaf Sarhan.

Studien är resultatet av ett nära samarbete mellan Sarhans forskningsgrupp och forskare vid Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset, Pronoxis AB, Uppsala universitet, samt universitet i Kanada, Singapore och Kina.

Forskningen finansierades i huvudsak av Cancerfonden, KI fonder, CIMED och Radiumhemmets forskningsfonder (se studien för komplett förteckning). Peter Olofsson‐Sahl är verksam vid Pronoxis som utvecklar antagonister mot FPR1 och FPR2. Övriga forskare rapporterar inga intressekonflikter.

Publikation: ”FPR2 shapes an immune-excluded pancreatic tumor microenvironment and drives T-cell exhaustion in a sex-dependent manner”. Fei He, Apple Hui Min Tay, Ahmed Calandigary, Enana Malki, Sayaka Suzuki, Tianjie Liu, Qi Wang, Carlos Fernández Moro, Marina Kaisso, Peter Olofsson‐ Sahl, Marit Melssen, Siu Kwan Sze, Mikael Björnstedt, Matthias Löhr, Mikael C I Karlsson, Rainer Heuchel, Dhifaf Sarhan. Cancer Research, online 15 mars 2023, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2932.

Ultraljudsbehandling mot prostatacancer gav få biverkningar

Våren 2020 var Akademiska sjukhuset först i Sverige med att introducera högintensivt fokuserat ultraljud, HIFU, som potentiellt botande behandling mot prostatacancer. Hittills har nära 130 patienter behandlats med goda resultat. Jämfört med operation och strålning var biverkningarna små beträffande kontinens och potens.

Hittills har nära 130 patienter behandlats med högintensivt fokuserat ultraljud, HIFU, på Akademiska. En utvärdering visar att metoden har små biverkningar beträffande kontinens och potens Jämfört med operation och strålning. På bilden syns Sam Ladjevardi, överläkare i urologi. Foto: Akademiska sjukhuset.

– En fördel med HIFU-behandling är precisionen, att ultraljudet kan riktas bättre mot tumörer i prostata jämfört med exempelvis strålbehandling. Det innebär att man enbart behandlar själva tumörområdet och kan undvika större områden med de komplikationsrisker detta innebär. En annan fördel är kortare vårdtid. Behandlingen ges under narkos, men kan göras i dagkirurgi och patienten kan gå hem efter några timmar, säger Michael Häggman, överläkare i urologi på Akademiska sjukhuset.

Högintensivt fokuserat ultraljud, HIFU, är en potentiellt botande behandling som innebär att tumörvävnad bränns bort med ultraljud riktat enbart mot själva tumörområdet inne i prostata. Det är en slags fusionsteknik som innebär att operatören, guidad av magnetkameraundersökning, fusionerat med ultraljud, får bilder av tumörens storlek och placering. Högintensivt ultraljud riktas och fokuseras från en sond i ändtarmen, mot de områden i prostata som ska behandlas. När ultraljudsenergin koncentreras ger den upphov till hetta som dödar tumörvävnaden.

På Akademiska sjukhuset introducerades metoden 2020 inom ramen för en klinisk studie. Hittills har 128 män med prostatacancer från hela landet behandlats. Enligt Michael Häggman görs för närvarande två HIPEC-behandlingar varannan tisdag och tillströmningen av patienter är ganska jämn. För att komma i fråga ska magnetkamera och vävnadsprover ha påvisat tumör endast på få ställen inom prostatan. Patienten ska heller inte ha metastaser på andra ställen.

– Vår uppföljning visar att det är små biverkningar beträffande kontinens och potens, till skillnad från operation och strålning. Av de 72 som genomgått biopsi, dvs analys av vävnadsprov, ett år efter ingreppet hade 18 procent otillräcklig behandlingseffekt. Tio av dessa patienter har opererats med prostatektomier, att prostatan och sädesblåsorna tas bort, tre följs med aktiv övervakning. Endast sex procent rapporterade problem med inkontinens tre månader respektive ett år efter ingreppet. 12 procent rapporterade signifikant försämrad potens tre månader efter HIFU-behandlingen och tio procent ett år efter HIFU, säger Michael Häggman och fortsätter:

– På det stora hela är resultaten som förväntat och i linje med andra centra som erbjuder denna behandling. Resultaten presenterades tillsammans med schweiziska kolleger på European Association of Urology’s kongress i Milano den 13 mars.

Enligt Häggman lämpar sig den nya ultraljudsbehandlingen bäst för två patientgrupper. En är män som ännu inte behandlats för sin prostatacancer där ökande risk för spridning kan förväntas över tid. Den andra gruppen är män som strålbehandlats men fått återfall. De har ofta en kraftigt förminskad prostata efter strålbehandlingen.

– Det som bidragit till utvecklingen av metoden är med den medicintekniska utvecklingen, särskilt framsteg inom bilddiagnostik, som underlättar urvalet av patienter. Nya tumörmarkörer kan också spela in. Detta mycket viktigt, inte minst eftersom PSA-screening sannolikt kommer att införas på sikt vilket kommer att öka upptäckten av misstänkt cancer i prostata, avrundar han.