LÄKEMEDEL I TIDIG UTVECKLING
LÄKEMEDEL I TIDIG UTVECKLING
Vid sidan av fortsatt intensiva aktiviteter inom området immunonkologi utvecklas läkemedel som har ursprung i andra delar av tumörbiologin. I denna rapport från ”Developmental Therapeutics”-sessionerna på ASCO-mötet 2019 diskuteras några av dessa. De nya substanserna har skilda verkningsmekanismer inklusive blockering av onkgenen RAS, angrepp på DNA-reparation och målstyrning av cytostatika. Resultaten är tidiga och preliminära men illustrerar hur grundläggande cellbiologiforskning fortsätter att leverera kunskap som går att använda för läkemedelsutveckling.
2019 års upplaga av ASCOs årsmöte arrangerades i Chicago och innehöll, som tidigare år, några särskilda sessioner ägnade åt läkemedel i tidig fas av klinisk utveckling (Developmental Therapeutics). Flera av de abstrakt som presenterades inom detta program behandlade nya immun-modulerande substanser. Ett återkommande tema i diskussionerna var svårigheterna att hitta rationella grunder för kombinationer av olika immun-modulatorer. Det varslades även om frånvaro av riktigt starka behandlingssvar utöver de som kom från de tidiga kombinationsstudierna med CTLA4- och PD1-hämmare i melanom. Vid sidan av dessa studier presenterades en serie nya läkemedelskandidater med nya verkningsmekanismer utanför immun-området. Samtliga mötesabstrakt finns tillgängliga på https://meetinglibrary.asco.org/.
FÖRSTA KLINISKA DATA
En serie nu väletablerade läkemedel verkar genom att blockera muterade och aktiverade tillväxtfaktorer eller deras nedströms signalkomponenter. Bland de mest bekanta läkemedlen i denna kategori är EGFR-hämmare i lungcancer och b-raf-hämmare i melanom. Ett liknande målprotein som i mer än tjugo år varit föremål för läkemedelsutveckling är KRAS. Detta viktiga signalprotein är muterat i många olika tumörtyper inklusive lung-, pankreas- och colon-cancer. En stor nyhet på ASCO-mötet var de första resultaten från kliniska studier med ett nytt KRAS-riktat läkemedel (abstrakt 3003). Denna molekyl, AMG510, blockerar irreversibelt en av de vanligaste muterade KRAS-formerna (G12C) där aminosyra 12 (glycin) är muterat till cystein (se Figur 1). Denna variant förekommer i cirka 15 procent av icke-småcellig lungcancer och 2–5 procent av colorektal cancer.
Resultaten som presenterades var från en fas I-studie som rekryterat 35 patienter varav 29 hade uppföljningsdata. Samtliga rekryterade fall hade tumörer med KRAS (G12C)-mutationen och bland de rapporterade fallen var 10 fall av lungcancer och 18 fall av colorektal cancer. De mest lovande resultaten syntes i lungcancer med 5/10 fall av partiell respons (PR) och 4/10 ”stable disease”. Uppföljningstiden var generellt kort, men bland lungcancerfallen fanns ett fall med knappt 7 månaders rapporterad PR. Sedan dessa uppmärksammade data rapporterades har viss ny information tillkommit. På ESMO-mötet i Barcelona under hösten presenterades uppdaterade data med fler fall och längre uppföljning. Data som då framhävdes var en ”disease control rate” på 92 procent bland de colorektalcancer- patienter som behandlats med måldosen 960 mg/ dag. Uppdateringen om lungcancer innefattade en ”disease control rate” på 100 procent bland de 13 fall som behandlats med måldosen. Dessa fynd har också beskrivits i tidigare nummer av Onkologi i Sverige. Parallellt med den snabbt expanderande kliniska utvecklingen av detta lovande läkemedel fortsätter prekliniska studier. En artikel från oktober i tidskriften Nature beskrev gynnsamma effekter i djurmodeller på tumör-immunövervakning efter KRAS (G12C)-blockering1. Goda resultat från kombinationsbehandlingar med ”checkpoint-hämmare” beskrevs också och dessa kommer eventuellt att utvärderas i kliniska sammanhang framöver.
