ÖSTROGEN får neuroblastomceller att mogna ut och minskar tumörtillväxt
ÖSTROGEN får neuroblastomceller att mogna ut och minskar tumörtillväxt
Det kvinnliga könshormonet östrogen kan spela en viktig roll i barncancerformen neuroblastom. Laboratorieförsök visar att östrogenbehandling och överuttryck av östrogenreceptorn får elakartade neuroblastomceller att mogna ut till mer normala, nervcellsliknande celler. Studien, som publiceras i PNAS, ger hopp om nya behandlingsmöjligheter. Ett viktigt fynd var att inte endast östrogenreceptorn, ERα, utan även flera andra NHR (kärnhormonreceptorer), inklusive GR (glukokortikoidreceptorn), är kopplade till en gynnsam neuroblastomsjukdom, skriver professor Marie Arsenian-Henriksson och hennes medarbetare Johanna Dzieran och Aida Rodriguez Garcia vid Institutionen för mikrobiologi, tumör-och cellbiologi (MTC)
vid Karolinska Institutet.
Det sympatiska nervsystemet är en del av det autonoma nervsystemet som reglerar kroppens och organens omedvetna funktioner (exempelvis hjärtfrekvens). Som en del i det perifera nervsystemet är sympatiska nervceller och ganglier lokaliserade utanför det centrala nervsystemet som består av hjärnan och ryggmärgen. Neuroblastom (NB) är en tumörsjukdom som drabbar små barn och som utvecklas från prematura celler i det ännu outvecklade sympatiska nervsystemet. Denna form av cancer kan uppträda i många olika varianter, ifrån godartade tumörer (lågrisk NB) med mycket goda överlevnadschanser, till väldigt aggressiv och spridd sjukdom (högrisk NB), där behandlingsmöjligheterna idag är begränsade. MYCN-proteinet hör till MYC-familjen av proteiner som är viktiga för alla cellers förmåga att dela sig och som ofta förekommer i alltför höga nivåer i olika cancerformer. Omkring 25 procent av NB har fler än två kopior av MYCNgenen per cell – faktum är att de kan härbärgera 10 till 80 kopior. Detta fenomen kallas genamplifikation och amplifikation av MYCN är förknippad med aggressiva tumörer och dålig prognos för NB-patienter 1(Matthay 2016).
FÖRHINDRAR SPECIALISERING
I ett nervsystem som ännu är under utveckling kan förhöjda nivåer av MYCN-proteinet förhindra utvecklingen av specialiserade nervceller (via en process som kallas neuronal differentiering) från omogna, mindre specialiserade och mer mobila prekursorceller 2(Knoepfler, 2002). Tillsammans med ytterligare gendefekter kan detta resultera i utveckling av högrisk NB. Vår forskargrupp har tidigare visat att MYCN med hjälp av en liten RNA-molekyl (miR-18a) orsakar reducerade nivåer av östrogenreceptor alfa-proteinet (ERα). Vidare fann vi att en ökning av ERα-nivån, eller en minskning av miR-18a-nivån, kan inducera en partiell utmognad av MYCN-amplifierade NB-celler till neuronliknande celler med en samtidig blockering av celldelning. Dessa resultat indikerar att ERα kan mediera en tumörhämmande effekt i NB 3(Loven et al, 2010). Detta är förvånande, då ERα är starkt associerad med tumörtillväxt (celldelning) i andra cancerformer, såsom bröstcancer 4(Munoz 2015).
Målet med den aktuella studien 5(Dzieran et al, 2018) var att förstå varför och hur ERα har en tumördämpande effekt i NB-celler. När vi tog oss an frågeställningen genomförde vi både in vitro-studier, det vill säga experiment under kontrollerade former utanför en levande organism, och dessutom in vivo-studier i möss. I vårt fall använde vi NB-cellinjer som isolerats från NB-patienters tumörer och som kan dela sig under lång tid i cellodlingar. Dessa experiment möjliggjorde att a) på artificiell väg (knockdown) sänka nivåerna av miR-18a eller öka (överuttrycka) nivåerna av ERα, och b) aktivera eller inhibera exempelvis östrogenreceptor alfa och de signalvägar som den i sin tur kontrollerar. Vår cellmodell var den så kallade SK-N-BE(2)-cellinjen
som etablerats från en metastas hos en tvåårig pojke med malign MYCN-amplifierad NB. SK-N-BE(2) celler har en immatur (omogen) fenotyp (utseende) men kan fås att bilda neuronalliknande nätverk med hjälp av vissa behandlingar, exempelvis retinolsyra.
