Upprepade vaccinationer förbättrar immunsvar
Revaccination med konjugerat pneumokockvaccin förbättrar immunsvaret hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi.
Kronisk lymfatisk leukemi, KLL, är den vanligaste leukemiformen hos vuxna där cirka 500 personer får diagnosen årligen. En immundysfunktion ses tidigt i sjukdomsförloppet och försämras med ökad sjukdomsbörda samt eventuella behandlingar. Hypogammaglobulinemi, T- och NK-cellsdynsfunktion samt komplementdefekter leder till ökad infektionsrisk och nedsatt förmåga att svara adekvat på vaccinationer.
Infektioner med bakterien Streptococcus pneumoniae, pneumokocker, är vanligt förekommande och KLL patienter löper en särskilt hög risk att drabbas av allvarliga infektioner, inklusive invasiv pneumokocksjukdom. Vaccinationer rekommenderas för att förebygga allvarlig sjukdom.
Patienter med KLL svarar dock otillfredsställande på det vanligt förekommande polysackaridvaccinet, PPSV23. PPSV23 är T-cellsoberoende, med immunsvar i oselekterade KLL-populationer som varierar mellan 0 och 22 procent i olika studier. Konjugering av polysackariden med en proteinkomponent, så kallat konjugatvaccin, PCV, ger ett T-cellsberoende vaccin som inducerar immunologiskt minne.
Riskgrupper har sedan 2016 rekommenderats en vaccinationsstrategi med PCV13 +PPSV23, inkluderande 13 + 23 serotyper, med möjlighet att revaccinera med PPSV23 efter minst 5 år. Sedan 2022 rekommenderas en dos av konjugatvacccin med PCV20.
I jämförelse med den omfattande forskning som utförts kring vaccin mot SARS-CoV-2 finns det relativt få studier av pneumokockvaccination hos KLL-patienter. Därför är den optimala vaccinationsstrategin fortfarande oklar, liksom om revaccination med konjugatvaccin är fördelaktigt för denna patientgrupp. Vi har därför i prospektiva kliniska studier undersökt skillnaden i antikroppssvar efter primärvaccination med PPSV23 och PCV13 hos obehandlade KLL patienter, studerat kvarvarande antikroppsskydd efter 5 år och effekten av revaccination med olika strategier baserade på PCV13 och PPSV23.
Fördel med PCV13 jämfört med PPSV23
En randomiserad multicenterstudie genomfördes 2013-2016 där 126 obehandlade KLL patienter inkluderades och primärimmuniserades med antingen PCV13 eller PPSV23. Immunsvaret mättes med antikroppstitrar, ELISA, samt analys av antikropparnas funktionalitet, så kallad opsonofagocyterande aktivitet, OPA. Resultaten visade att en signifikant större andel av deltagarna som fick PCV13 uppvisade ett positivt immunsvar jämfört med dem som fick PPSV23; 25 av 63, 40 procent, i PCV13-gruppen jämfört med 14 av 63, 22 procent, i PPSV23-gruppen (p = 0,034). I subgruppsanalyser sågs att patienter med hypogammaglobulinemi hade signifikant lägre antikroppssvar för de flesta serotyper jämfört med patienter som hade bibehållna IgG nivåer. Inget vaccinsvar observerades hos patienter med IgG under 4,9 g/L.
Dessutom uppvisade patienter med kortare sjukdomsduration (<31 månader) signifikant bättre immunsvar än de med längre sjukdomsduration. Skillnaden i immunsvar mellan de två vaccinerna minskade över tid och antikroppsnivåerna var lägre efter sex månader.
Slutsatserna av denna studie var att PCV13 ger bättre immunsvar än PPSV23 hos obehandlade KLL-patienter för de flesta gemensamma serotyperna och att lång sjukdomsduration samt hypogammaglobulinemi identifierades som negativa prediktorer och var associerade med sämre svar. Resultaten talar för att PCV bör ges så tidigt som möjligt efter KLL-diagnos, vilket även nu rekommenderas i riktlinjer.
Fem år efter primärvaccination rekryterades 74 KLL-patienter som tidigare deltog i den randomiserade multicenterstudien och som primärvaccinerats med PCV13 eller PPSV23. Deltagarna rekryterades från åtta hematologkliniker i Sverige mellan oktober 2019 och februari 2020 och undersöktes avseende kvarvarande antikroppsnivåer. Vid inklusion hade 25 procent av KLL-patienterna hypogammaglobulinemi. Majoriteten, 82 procent, var obehandlade, 7 procent var i remission efter tidigare behandling och 9 procent behandlades med BTK-hämmare eller hade fått anti-CD20-behandling under de senaste 12 månaderna (vilket påverkar vaccinationssvaret negativt).
Dessutom inkluderades 31 immunkompetenta kontroller som immuniserats med PCV13 eller PPSV23 mellan 2013 och 2017.
Vid analys av antikroppsnivåerna i median fem år efter primärvaccination med PCV13 eller PPSV23 skiljde sig andelen KLL-patienter som bibehöll skyddsnivåer (så kallad serological protection (SP) ≥ 0,35 µg/mL) inte signifikant mellan grupperna (14 procent respektive 5 procent; p = 0.23), men KLL-patienterna hade signifikant lägre andel SP jämfört med kontrollgruppen (10 procent mot 32 procent; p = 0.006).
Deltagarna delades sedan in i två revaccinationsgrupper där alla först revaccinerades med en dos PCV13 och efter 8 veckor ytterligare en revaccination med PCV13 eller PPSV23, beroende på typ av primärvaccination (det vill säga PCV13/PCV13/PPSV23 respektive PPSV23/PCV13/PCV13). Vaccinationssvaret utvärderades enligt fördefinerade kriterier baserade på skyddsnivåer av antikroppstitrar samt så kallat serologiskt svar (≥2-faldig ökning av serotypsspecifikt IgG i minst 9 av 12 serotyper).
Efter revaccination med en dos PCV13 sågs en signifikant ökning av antikroppstitrarna för samtliga analyserade serotyper. Bland tidigare PCV13-vaccinerade patienter uppnåddes serologiskt svar hos 24procent, jämfört med 12 procent om tidigare PPSV23 vaccination utförts (p=0.25). KLL patienterna hade ett betydligt sämre vaccinationssvar än de friska kontrollerna efter en första revaccination (18procent vs 42procent; p=0.04). En andra revaccination med PCV13 hos KLL-patienterna förstärkte immunsvaret ytterligare, medan en andra dos PPSV23 inte gav någon additiv effekt. Upprepade doser av konjugatvaccin resulterade även i ett bättre immunsvar hos patienter med uttalad immunbrist, såsom vid hypogammaglobulinemi eller under pågående behandling. Fördelarna med PCV-revaccination kunde även bekräftas vid immuncellsanalyser, där enbart PCV13 initierade ett mätbart plasmablastsvar efter revaccination.
En andra revaccination med PCV13 hos KLLpatienterna förstärkte immunsvaret ytterligare, medan en andra dos PPSV23 inte gav någon additiv effekt.
Färre antikroppar
Tolv månader efter revaccination sågs sjunkande antikroppsnivåer, med en kvarstående skillnad jämfört med kontrollgruppen. Nivåerna dock fortfarande signifikant högre än före revaccinationerna, vilket indikerar en viss varaktig immunitet, framför allt efter upprepade doser PCV.
Resultaten från studierna visar sammantaget att det konjugerade pneumokockvaccinet PCV ger ett bättre immunsvar än PPSV23 hos KLL patienter. Effekten var dock nedsatt hos patienter med längre sjukdomsduration och vid hypogammaglobulinemi, vilket talar för att vaccination bör ges så tidigt som möjligt efter diagnos. Antikroppsnivåerna var låga fem år efter primärimmunisering men revaccination med PCV förbättrade immunsvaret, med ytterligare effekt vid upprepade PCV-doser. Detta understryker att det kan finnas ett behov av återkommande revaccinationer med konjugatvaccin hos denna immunsupprimerade patientgrupp, vilket i förlängningen kan bidra till att minska risken för allvarligt infektionsinsjuknande.
