Nytt forskningsområde: Bygger nya biologiska system för att uppgradera immunförsvaret
Syntetisk biologi är ett nytt forskningsområde där man på genetisk väg bygger ihop komplexa biologiska system med nya funktioner som inte existerar i naturen. På så sätt kan man konstruera molekylära komponenter som ger levande celler förmågan att utföra specifika uppgifter baserat på rätt input. Här beskriver Axel Hyrenius Wittsten, forskare vid Lunds universitet, hur man kan programmera om immunceller till att mer effektivt söka upp och eliminera solida tumörer.
Vårt immunsystem har en enastående förmåga att söka igenom vår kropp efter sjuka celler. Nya vetenskapliga framsteg tillåter oss nu att dra nytta av immunceller för att rikta dem och förbättra deras förmåga att eliminera tumörceller, antingen via administration av immunostimulerande substanser som förbättrar en individs egen immunrespons mot tumörceller eller omprogrammering av en viss typ av immunceller, T-celler, för att lära dem att känna igen cancerceller via utvalda tumörmarkörer. Detta har gjort att vi nu befinner oss i ett skifte i vår syn på hur cancerbehandling kan komma att se ut i framtiden.
Trots att små molekyler och protein idag utgör den farmakologiska grunden för den behandling som an- vänds i kliniken, så är vi nu vid en punkt där vi kan programmera om celler så de kan detektera och eliminera tumörer. Genom att använda den senaste tekniken inom syntetisk biologi är det möjligt att vi en dag kommer att ha ”allt-i-ett-celler” som kan detektera, diagnostisera och slutligen behandla tumörer genom mångfasetterade system som tumörceller har svårt att gardera sig mot.
MULTIDISCIPLINÄRT FÄLT
Syntetisk biologi är ett multidisciplinärt fält i vilket man använder sig av kunskaper inom bland annat cellbiologi, signalvägar och DNA-manipulation för att designa och rekonstruera nya protein eller genetiska kretsar, vilket ger celler nya egenskaper och förmågor. En av de största framgångarna inom detta fält är utveck- lingen av ”Chimär Antigen Receptor” (CAR). Denna artificiella T-cellsreceptor (TCR) har förmågan att detektera definierade ytmarkörer (även känt som antigen) utan att behöva använda de naturliga TCR-signaleringskomplexen. Genom att uttrycka en CAR i T-celler kan man därmed rikta dessa programmerade T-celler mot tumör-associerade antigen för att effektivt eliminera maligna celler.
Detta har lett till enastående kliniska framgångar genom att rikta CAR-T-celler mot den allomfattande B-cellsmarkören CD19 hos svårbehandlade patienter med vissa typer av B-cells-associerad leukemi1 och lymfom2. Nyligen presenterades även lovande data från liknande kliniska prövningar i multipelt myelom3, där man i stället valt att rikta behandlingen mot den B-cells-kopplade markören BCMA. Anmärkningsvärt är att dessa kliniska responser uppnås hos patienter som slutat svara på flertalet traditionella behandlingsmetoder.
Gemensamt för dessa terapier är att de effektivt kommer åt de maligna cellerna genom att slå ut alla B-celler, friska som sjuka, och att patienter i stort kan tolerera detta. Dessvärre tappar eller nedreglerar ibland de lymfatiska leukemicellerna uttrycket av CD19, vilket gör att de inte längre känns igen av CAR-T-cellerna. För att komma runt detta problem har nya CAR-T-cellsversioner tagits fram som kan aktiveras av både CD19 och/eller CD224, den senare är ock- så en B-cellsmarkör som uttrycks av leukemiceller (Figur 1A).
Det har även gjorts försök att vidareutveckla CAR-T-cells-behandling mot myeloisk leukemi, men detta har visat sig svårt just på grund av avsaknaden av bra antigen som särskiljer leukemiceller från frisk vävnad. Exempel på lovande markörer är CD93 och CD123, vilka uttrycks av mye- loida leukemiceller men inte av friska essentiella blodceller. Dock uttrycker endotelceller både CD93 och CD123 vilket skulle orsaka oerhörd toxicitet vid potentiell CAR-T-behandling mot dessa två antigen. Som ett sätt att komma runt denna problematik har logiska syntetiska system utvecklats, i vilka specifika kombinationer av ytmarkörer avgör om CAR-T-celler ska aktiveras eller ej.
Detta åstadkoms genom en syntetisk receptor som kan inhibera en CAR (iCAR) i närvaro av en sekundär markör, så som ett antigen uttryckt på endotelceller. I korthet innebär det att CAR-T-celler aktiveras och eliminerar myeloida leukemiceller via till exempel CD93, men som skonar endotelceller då de ut- över CD93 också uttrycker en markör som ser till att iCAR stoppar aktivering av CAR-T-celler5 (Figur 1B). Alternativt
kan man också uppnå motsatsen där det krävs samtidig närvaro av två specifika antigen på de myeloida leukemicellerna för att CAR-T-celler ska bli ordentligt aktiverande och därmed eliminera de maligna cellerna. Konceptuellt har detta testats genom att dela upp de signaleringskomponenter som utgör en CAR i två olika receptorer, en riktad mot CD13 och en mot TIM36. Detta innebär att dessa CAR-T framförallt inriktar sig på leukemistamceller, som uttrycker både CD13 och TIM3, medan de i stort skonar normala blodstamceller som endast uttrycker CD13 (Figur 1C). Trots att dessa system fortfarande är i sin linda demonstrerar de möjligheten att kunna skapa de verktyg som krävs för att bredda CAR-T-cellers kliniska framgångar i hematologiska maligniteter.
