Tumörens dolda kraftverk: Mitokondrier som nya terapimål vid melanom
I decennier har vi fokuserat på Warburg-effekten – tanken att cancerceller främst utnyttjar glykolys även i närvaro av syre. Men under de senaste åren har bilden vidgats: mitokondrierna är inte bara ”cellens kraftverk”, utan agerar också som signalcentraler som styr tillväxt, överlevnad och immunförsvar. I många tumörer ser vi hur mitokondriell energiomvandling och produktion av reaktiva syreradikaler (ROS) samspelar för att driva snabb proliferation och undvika apoptos. Dessutom kan mitokondriella signaler hämma immuncellernas förmåga till igenkänning och destruktion av tumörceller.
Melanom är en särskilt illustrativ modell för detta ”dolda” mitokondrieberoende. Både BRAF- och NRAS-mutanta melanom aktiverar PGC-1α-vägen – en huvudregulator av mitokondriell biogenes – vilket leder till ökad oxidativ fosforylering (OXPHOS)-aktivitet och ett kraftfullt antioxidantförsvar. Resultatet är en djupt rotad metabola flexibilitet där tumören kan växla mellan glykolys och mitokondrieandning, vilket både understöder aggressiv tillväxt och skapar motståndskraft mot behandling.
Melanomets omfattning och immunförsvar
År 2023 rapporterades 5 490 nya fall av malignt melanom i Sverige, vilket motsvarar en åldersstandardiserad incidens på 53,7 fall per 100 000 invånare hos män och 45,9 per 100 000 hos kvinnor. Trots ökad upptäckt är dödlighete förhållandevis stabil; 521 personer avled i melanom under 2023, motsvarande cirka 500 dödsfall per år.
Melanom är en av de snabbast växande cancerformerna i Sverige och utgör en betydande klinisk utmaning i avancerade stadier. Införandet av immuncheckpoint- hämmare (t.ex. anti–PD-1/CTLA-4) har revolutionerat behandlingen och förbättrat långtidsöverlevnad, men upp till en tredjedel av patienterna svarar inte på behandlingen, eller utvecklar resistens över tid. Detta beror delvis på immunosuppressiva mekanismer i tumörmikromiljön där mitokondriella signaler hämma T-cellernas aktivitet och antigenpresentation.
Tillsammans understryker dessa siffror behovet av nya strategier som inte bara riktar sig mot tumörceller, utan även kan modulera immunförsvaret för att övervinna behandlingsresistens.
Jeovanis Gil och forskargruppen på avdelningen för translationell medicin vid Lunds universitet. Foto: FILIP ÅRMAN
Mitokondriernas hemliga avtryck i melanom
Genom omfattande proteomiska analyser av 151 melanomtvävsprover jämfört med omgivande icke-tumörceller kunde vi kartlägga en tydlig ”mitokondriell signatur”. Tumörcellerna visade konsekvent uppreglering av både mitoribosomala proteiner och alla fem OXPHOS- komplex, vilket speglade ökad energiomvandling och proteinproduktion inuti mitokondrierna. Denna pro¬teomiska fingerprint var särskilt framträdande i metastaserande och behandlingsresistenta prov, där mitokondriernas roll som drivmotor för tumörens överlevnad blev tydlig.
För att säkerställa att vi inte bara såg en artefakt i vårt eget material jämfördes resultaten med offentliga TCGA-transkriptomdata från 430 melanomprover. Där bekräftades samma mönster: gener kopplade till elektrontransportkedjan och mitokondriell translation var starkt överuttryckta i aggressiva tumörer. Detta korsvaliderade fynd förhöjer både studiens tyngd och relevans, och pekar mot en grundmurad mitokondrieberoende i melanom som vi nu kan utnyttja i jakten på nya behandlingsstrategier.
Försök i prekliniska cellmodeller visar mitokondriell sårbarhet
I våra prekliniska studier visade kliniskt godkända antibiotika, såsom doxycyklin, tigecyklin och azitromycin, en tydlig antiproliferativ effekt i melanomcellinjer utan att påverka friska melanocyter. Effekten förklaras av att antibiotika riktar in sig på mitokondriella ribosomer, vilket slår ut tumörcellernas förmåga att syntetisera nödvändiga mitokondrieproteiner – en mekanism som vi bekräftade med proteomiska analyser. Dessa analyser visade markant minskade nivåer av både mitoribosomal subenhet och mitokondrie-kodade proteiner efter behandling, vilket styrker att cellernas inre ”kraftverk” faktiskt tystades ned.
Parallellt utvärderade vi små molekyler som hämmar elektrontransportkedjans komplex I–V (VLX600, IACS- 010759 och BAY 87-2243). Även dessa gav dose‐beroende tillväxthämning i melanommodeller utan större cytotoxicitet i friska celler, och proteinprofilering bekräftade omfattande blockering av OXPHOS och cellernas energimetabolism [Figur 1B].
Att kombinera mitokondrie-riktade läkemedel med etablerade BRAF-/MEK-hämmare eller immuncheckpoint- blockad framstår som en lovande strategi för att övervinna resistens. Eftersom både antibiotika och OXPHOS-hämmare redan är i kliniskt bruk eller sena prövningar, kan vi snabbt gå vidare till kliniska studier och på så sätt erbjuda nya behandlingsalternativ för patienter med behandlingsresistent melanom.
