Stamcellsprotein styr återfall av barnhjärntumörer
Den elakartade hjärntumören medulloblastom kan bli resistent mot behandling vilket gör att patienter drabbas av återfall. Forskare vid Uppsala universitet har identifierat ett särskilt stamcellsprotein som bland annat gör vissa tumörceller vilande och okänsliga för strålning. Forskargruppen hoppas att resultaten på sikt kan leda till bättre behandling för de barn som har störst risk för återfall.
Medulloblastom är den vanligaste typen av elakartad hjärntumör hos barn och kan ofta botas med operation, strålning och cellgifter. Men en viss typ av medulloblastom har en ökad risk att bli resistent mot behandlingen vilket orsakar återfall, något som är starkt kopplat till ökad dödlighet.
Att vissa cancerceller står emot behandling tyder på att det finns biologiska faktorer inne i cancercellerna som kan förstärka tumörens motståndskraft mot till exempel strålning. I den aktuella studien har forskargruppen visat att vissa celler i tumören inte delade sig lika ofta som de flesta andra cellerna, vilket gjorde dem mindre känsliga mot strålning. De såg också en ackumulering av ett specifikt protein, SOX9, i återfall hos patienter som opererats innan och efter att de utvecklat återfall. De misstänkte därför att SOX9 var inblandad i återfallsprocessen.
– Vi såg att ett stamcellsprotein som kallas SOX9 fanns i sällsynta celler i tumörer och att de celler som hade höga nivåer av proteinet var vilande. SOX9 skyddade de vilande cancercellerna mot strålning genom att tillfälligt hämma ett annat protein som annars driver på celldelningen. I försök där vi slog ut SOX9 med gensaxen CRISPR/Cas9 förlorade tumörcellerna sin förmåga att återfalla, vilket talar för att SOX9 är viktig för denna process, säger Fredrik Swartling, forskare vid Uppsala universitet, som lett studien.
I djurmodeller som efterliknade återfall hos patienter gav SOX9 även upphov till ökad migration och metastasering av cancerceller till områden i ryggmärgen. Cancercellerna omprogrammerades också till att undvika att kännas igen av immunförsvaret. Det är ytterligare faktorer som kan bidra till återfall.
Forskarna undersökte också hur substanser som hämmade SOX9 påverkade uppkomsten av återfall i djurmodeller. Med hjälp av bioinformatiska analyser upptäckte de några läkemedel som används i andra behandlingar som oväntat visade sig ha en hämmande effekt på SOX9 i återfallen.
– Vi hoppas att vår upptäckt kan leda fram till mer specifika behandlingar mot de SOX9-positiva, långsamdelande cancercellerna. På sikt kanske det kan förbättra möjligheterna att behandla de barn som har störst risk för återfall vid medulloblastom, säger Anna Borgenvik, postdoktor i forskargruppen.
Anna Borgenvik genomförde behandlingsstudierna utifrån de bioinformatiska analyser som Holger Weishaupt, forskare i gruppen, utvecklat. I studien deltog även forskare från KI och från universitet i Tyskland, USA, Kanada och Storbritannien. Studien genomfördes i samarbete med Centrum för preklinisk cancerbehandling, en pilotfacilitet som stöds av SciLifeLab och Uppsala universitet.
Forskningen har fått finansiellt stöd från Barncancerfonden, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Svenska läkaresällskapet, Hjärnfonden, EU:s forskningsprogram Horizon 2020, Åke Wibergs stiftelse, Ragnar Söderbergs stiftelse och Worldwide Cancer Research.
Borgenvik et al. (2022) Dormant SOX9-positive cells facilitate MYC-driven recurrence of medulloblastoma, Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-2108
