SAMHD1 – ett nytt terapeutiskt mål i jakt på bättre behandling mot AML
SAMHD1 – ett nytt terapeutiskt mål i jakt på bättre behandling mot AML
Terapiframgången för behandlingen av akut myeloisk leukemi, AML, beror på cancercellernas förmåga att ackumulera ara-CTP, den aktiva metaboliten till cytarabin som tillsammans med antracykliner är det viktigaste läkemedlet i kampen mot AML. Vi har nyss upptäckt att SAMHD1 besitter en ara-CTPas-aktivitet, vilket gör att ara-CTP bryts ned och därmed skyddar de leukemiska blasterna från cytarabins cytotoxiska effekter. SAMHD1 kan därmed bli en biomarkör för att styra cytarabindosen för varje enskild patient. Men utöver det är SAMHD1 ett nytt terapeutiskt mål, och fram tida SAMHD1-hämmare kan i kombination med cytarabin möjligen förstärka dess effekter. Det skriver Nikolas Herold vid Barncancer forskningsenheten, Karolinska Institutet, i en översikt av nya behandlingsmöjligheter vid AML.
DRAMATISK ÖKNING AV CYTARABINKÄNSLIGHET
Genen kodande för Sterile alpha-motif and HD-domain containing protein 1 (SAMHD1) var känd för att vara muterad i vissa fall av det hyperinflammatoriska interferonopatin Aicardi-Goutières syndrom och har även beskrivits som restriktionsfaktor för humant immunbrist- virus 1 (HIV-1), men det var Goldstone et al. som upptäckte att SAMHD1 besitter en unik deoxynukleosid- trifosfat (dNTP) trifosfohydrolasaktivitet mot alla kanoniska dNTPs (dvs dGTP, dATP, dTTP och dCTP)6. I en senare studie demonstrerade Arnold et al. att utöver de endogena dNTPs även artificiella dNTP-analoger, såsom den aktiva metaboliten av anticancerläkemedlet klofarabin, Cl-F-ara- ATP, kan hydrolyseras av SAMHD17. Detta ledde till att vi formulerade hypotesen att även ara-CTP skulle kunna vara ett substrat för SAMHD1, eftersom ara-CTP skiljer sig från dCTP endast då det gäller konfiguration av hydroxylgruppen vid 2’-C-atomen3. Med hjälp av rekombinant SAMHD1 kunde vi visa att ara-CTP faktiskt är ett substrat för SAMHD1. Om SAMHD1 också hade ara-CTPas-aktivitet i celler, så skulle cytarabintoxiciteten minskas genom att minska intracellulära mängder av ara-CTP. Vi testade denna hypotes genom att jämföra cytarabineffekten i AML- och lymfomcellinjer i näreller frånvaro av SAMHD1. Vi använde oss av två olika strategier för att avlägsna SAMHD1. För det första behandlade vi celler med virusliknande partiklar (VLP) för att leverera det lentivirala proteinet Vpx, vilket är känt att förmedla en dosberoende SAMHD1- degradering3,6. För det andra förstörde vi båda allelerna av SAMHD1-genen med hjälp av CRISPR/Cas9-knockoutteknologi. I båda fall såg vi en dramatisk ökning (>>100 gånger) av cytarabinkänslighet i frånvaron av SAMHD1. När vi överuttryckte vildtyp-SAMHD1 i dessa celler, kunde vi upphäva effekten av SAMHD1-knockouten, vilket inte var fallet med katalytiskt inaktiv punktmuterat H233A-SAMHD1.
