Reglering av gensplitsning kan ge svar på varför leukemi utvecklas
En forskargrupp vid Lunds universitet har identifierat en ny mekanism som kopplar metabolismen av RNA, ribonukleinsyra, till utvecklingen av leukemi hos patienter med blodsjukdomen myelodysplastiskt syndrom, MDS. När viktiga komponenter i RNA-metabolismen störs, ökar antalet genetiska mutationer vilket leder till utveckling av cancer. Studien publiceras nu i Molecular Cell.
Cristian Bellodi och Maciej Cieśla, forskare vid Lunds universitet. Foto: Helena Fritz, Lunds universitet.
Vår genetiska information finns i vårt DNA, men för att cellerna ska kunna läsa genomet och informationen kunna omsättas till kroppens byggstenar proteinerna, måste budskapet kopieras till RNA. Byggplanen för ett specifikt protein kan finnas utspridd över genens hela längd, och de olika delarna av ett proteins sekvenser måste klippas ut och sättas ihop för att kunna generera olika proteinvarianter från samma gen i en process som kallas RNA-splitsning. Processen utförs av ett komplext maskineri som kallas spliceosom, som består av ett flertal komponenter, så kallade splitsningsfaktorer.
Mutationer i splitsningsfaktorer är vanligt förekommande i myelodysplastiskt syndrom (MDS), en blodsjukdom som beror på olika genetiska förändringar i de blodbildande stamcellerna som finns i blodet och benmärgen. En del personer kan leva med MDS under många år, men många utvecklar cancersjukdomen akut myeloisk leukemi (AML).
En viktig splitsningsfaktor har visat sig vara proteinet SF3B1 som också ofta är muterat i olika cancerformer och mutationer av SF3B1 är särskilt vanligt hos MDS-patienter. Utöver detta så uttrycks också SF3B1- proteinet i högre nivåer hos MDS-patienter som inte har någon mutation i dess gen.
– Fynden av mutationer i SF3B1 hos MDS-patienter visar på att dysreglerad splitsning har en viktig roll i sjukdomsförloppet. Hittills är dock kunskapen om vilken roll normalt, icke-muterat, SF3B1 har i cancerutveckling väldigt begränsad, säger Maciej Cieśla, postdoktor vid Lunds universitet och huvudförfattare till studien.
SF3B1 är viktigt för att skydda det genetiska materialet och verkar ha en stor inverkan på hur blodbildande stamceller klarar stress vid tumörutveckling, genom att kontrollera andra proteiner som är viktiga för att reparera DNA. Tillsammans med professor Eva Hellström-Lindbergs grupp vid Karolinska Institutet upptäckte forskarna att SF3B1 är dynamiskt reglerat under malign transformation från MDS till leukemi.
– Det verkar som att proteinet hjälper till att kontrollera de stamceller som ännu inte utvecklat leukemi, genom att skydda genomet från mutationer. Blockering av SF3B1 i MDS leder till drastisk acceleration av sjukdomen och utveckling av aggressiv leukemi, förklarar Maciej Cieśla.
Forskarna upptäckte också att en enda molekylär signal – en så kallad RNA-markör (m6A) i RNA:t som kodar för SF3B1– utgör en stoppsignal som begränsar produktionen av SF3B1. Denna molekylära markör begränsar alltså produktionen av proteinet, vilket i sin tur leder till ett ökat antal cancerfrämjande genmutationer och en försämrad sjukdomsprognos. Vidare undersökningar visade också att distinkta molekylära program, som reglerar epigenetiska markörer samt reparation av DNA, är direkt beroende av SF3B1 – något som kan förklara hur låga nivåer av SF3B1 är associerat till defekt aktivering av cellulära DNA-reparationsprocesser, vilket resulterar i ackumulering av mutationer och försämrad prognos för patienter.
– Våra resultat visar på en ny viktig koppling mellan RNA-metabolism och genomets integritet i blodbildande stamceller, vilket ger nya insikter i de mekanismerna som driver cancerutveckling hos MDS-patienter. Det är betydelsefullt, eftersom ökande bevis tyder på att RNA-modifiering och splitsningsförändringar kan vara en terapeutisk möjlighet för behandling av hematologiska och solida cancertumörspatienter, avslutar forskaren Cristian Bellodi som lett studien vid Lunds universitet.
