Rechallenge-terapi med EGFR-hämmare ett alternativ vid spridd kolorektalcancer

Data från den prövarinitierade fas II-studien CHRONOS visar att mCRC-patienter som progredierat på tidigare anti-EGFR-behandling kan vara hjälpta av rechallenge-terapi.

– 30 procent av patienterna i studien uppnådde tumörsvar på rechallenge med panitumumab trots att de tidigare genomgått behandling med EGFR-hämmare och cytostatika, säger Sandra Eketorp Sylvan, onkolog och medicinsk chef på Amgen Sverige.

Behandlingsalternativen för patienter med metastaserande kolorektalcancer, mCRC, som progredierar efter tredje linjen är begränsade. Därför är det motiverat att optimera användningen av tidigare linjers behandlingar för de patienter som är aktuella för fortsatt behandling.

Forskarna, under ledning av professor Andrea Sartore-Bianchi vid Ospedale Niguarda i Milano, hade tidigare observerat att de resistenta subkloner som uppträder i blod vid behandling med EGFR-blockad avtar när behandlingen avslutas, vilket i sin tur kan leda till återvunnen läkemedelskänslighet. Det var denna insikt som låg till grund för utformningen av CHRONOS, en multicenterstudie för att utröna huruvida rechallenge med panitumumab kan leda till objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) på 30 procent eller mer i en population av mCRC patienter med tumörer som är vildtyp för RAS/BRAF/EGFR efter analys av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA).

– CHRONOS-studien är högintressant, inte minst ur ett tumörbiologiskt perspektiv, säger Arash Hamidian, MSL på Amgen och disputerad i molekylär tumörbiologi. Det är känt att sekundär resistens till följd av målriktad behandling inte enbart uppstår genom förvärv av de novo genetiska förändringar under terapins gång, utan också genom behandlingsinducerad selektion av resistenta subkloner. I dessa fall har man även sett att andelen behandlingsresistenta alleler sjunker över tid efter utsättning av anti-EGFR-antikroppar.

Han förklarar vidare:

– Forskarna har använt sig av så kallade liquid biopsies, alltså blodprov, för att fastställa och monitorera tumörernas mutationsstatus för RAS, BRAF och EGFR i ctDNA hos patienter som fått anti-EGFR-behandling tidigare. I de fall där de resistenta allelerna försvunnit helt har effekten av rechallenge med panitumumab studerats fram till progression.

Det primära effektmåttet (ORR) nåddes då åtta av de 27 patienterna, nästan 30 procent, uppnådde partiell respons. Elva patienter, eller 40 procent, nådde stabil sjukdom (SD = stable disease) som i majoriteten av fallen (8/11) varade i fyra månader eller mer. Sjukdomskontroll (PR plus SD > 4 månader) nåddes av 16 patienter, 59 procent, och den progressionsfria medianöverlevnaden var 16 veckor.

– Utifrån min erfarenhet som onkolog tycker jag att det viktigaste budskapet från CHRONOS är att man relativt enkelt kan få en uppfattning om vilka patienter som skulle kunna vara hjälpta av att återuppta den anti-EGFR-behandling som tumören en gång blivit refraktär mot, säger Sandra Eketorp Sylvan. Slutsatsen bör därför vara att ctDNA-guidad rechallenge-terapi med panitumumab kan vara ett alternativ för vissa patienter i senare behandlingslinjer.

Om CHRONOS
Rechallenge With Panitumumab Driven by RAS Dynamic of Resistance (CHRONOS) inkluderade patienter med PS ECOG 0–2 RAS/BRAF WT mCRC som först uppnått objektiv respons och därefter progredierat (oberoende av behandlingslinje) på en regim innehållande en anti-EGFR-antikropp. Patienterna skulle också uppvisa RAS, BRAF and EGFR ectodomain WT status i cirkulerande tumör-DNA (ctDNA ) vid molekylär screening efter progression till den sista anti-EGFR-fria regimen. Klonal evolution i ctDNA analyserades med ddPCR och NGS (Droplet Digital PCR respektive Next Generation Sequencing). Panitumumab 6 mg/kg administrerades IV varannan vecka fram till progression. Det primära effektmåttet var objektiv tumörrespons (ORR = Objective Response Rate) enligt RECIST version 1.1 med oberoende central granskning. 27 patienter totalt och 6 responser krävdes för att förklara studien positiv (power = 85%, typ I-fel = 0,05).

Mellan den 19 augusti 2019 och den 6 november 2020 screenades 52 patienter med liquid biopsy varav 36 (69%) var ctDNA negativa för RAS/BRAF/EGFR-mutationer. Av dessa var 27 patienter inskrivna vid fyra olika centra. Medianåldern var 64 år (intervall: 42–80). PS ECOG var 0/50%, 1/46 %, 2/4 %. Tidigare anti-EGFR-behandling hade administrerats i första linjen hos 63 %, andra linjen hos 15 % och senare hos 22 %. Medianantalet tidigare behandlingar var tre. Det primära effektmåttet nåddes med 8/27 partiella responser (PR) varav två obekräftade (ORR = 30 %, 95 % KI: 12–47 %). Stabil sjukdom (SD) uppnåddes hos 11/27 (40 %, 95 % KI: 24–59%) och varade > 4 månader för 8/11. Sjukdomskontroll (PR plus SD > 4 månader) nåddes således av 16/27 (59 %, 95 % KI: 4178 %). Median-PFS (PFS = progression free survival, progressionsfri överlevnad) var 16 veckor. Responsens varaktighet (DoR = Duration of Response) var 17 veckor (1 pågående). Maximal toxicitet var grad 3, begränsad till hudreaktioner som förekom hos 19 % av patienterna. ctDNA-dynamik studerades hos alla patienter.

Om Vectibix (panitumumab)
Vectibix (panitumumab) är en rekombinant, helt human IgG2 monoklonal antikropp som binder med hög affinitet och specificitet till EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Vectibix är godkänt i Europa för behandling av vuxna patienter med metastaserande kolorektalcancer (mCRC) av RAS vildtyp:

• som första linjens behandling i kombination med FOLFOX eller FOLFIRI.
• som andra linjens behandling i kombination med FOLFIRI för patienter som har fått fluoropyrimidinbaserad kemoterapi (exklusive irinotekan) som första linjens behandling.
• som monoterapi efter behandlingssvikt med kemoterapiregimer innehållande fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan.

Läs mer om Vectibix på Fass.se.

För ytterligare information, vänligen kontakta:
Sandra Eketorp Sylvan, medicinsk chef, Amgen, tel: 070–433 57 91