Ny strategi för cancerbehandling: Utnyttjande av genetiska avvikelser för precisionsmedicin
Cancer är en av de mest komplexa och utmanande sjukdomarna att behandla, inte minst på grund av biverkningar och utveckling av resistens mot läkemedel. Trots många framsteg kvarstår behovet av nya, mer effektiva och selektiva behandlingsalternativ. Utvecklingen av läkemedel som dödar cancerceller utan att skada friska celler har gjort framsteg, men cancerceller utvecklar ofta resistens mot dessa behandlingar. Exempelvis kan KRAS-hämmare som sotorasib och adagrasib bli ineffektiva när mutationer aktiverar alternativa signalvägar, vilket leder till fortsatt tumörtillväxt.
Loss of Heterozygosity: En möjlighet för riktade behandlingar
Människans arvsmassa består av 46 kromosomer, där varje kromosom – med undantag för X och Y hos män –förekommer i två kopior. Vid cancerutveckling sker ofta genetiska skador, inklusive förlust av långa kromosomsegment. Om en person har en defekt genkopia på en kromosom och en fungerande genkopia på den andra, kan cancerceller i vissa fall endast behålla den defekta genkopian.
Detta fenomen, kallat Loss of Heterozygosity (LOH), innebär att cancerceller saknar proteinet som den förlorade genkopian normalt skulle ha producerat. Forskningsgruppen vid Uppsala universitet, ledd av professor Tobias Sjöblom, utnyttjar detta för att utveckla behandlingar som selektivt riktar sig mot cancerceller.
Identifiering av enzymaktivitet och genetiska måltavlor
Forskargruppen har genomfört en systematisk undersökning av tumördata och proteiner för att identifiera enzymer vars gener ofta förloras vid cancerutveckling. Målet är att hitta gener med varierande enzymaktiviteter som spelar en roll i att bryta ner xenobiotika – substanser som läkemedel och kemikalier från miljön. Två gener som har studerats i detalj är NAT2 och CYP2D6.
– Vi har visat att ämnen som riktar sig mot svaga genvarianter av NAT2 och CYP2D6 kan döda cancerceller medan celler med fungerande varianter överlever. Ett särskilt lovande resultat var att läkemedlet talazoparib, en godkänd PARP-hämmare, visade stark effekt mot levercancerceller utan ett fungerande CYP2D6-enzym, förklarar Xiaonan Zhang, forskare vid institutionen för immunologi, genetik och patologi.
Talazoparib och CYP2D6: Nya fynd och potentiella tillämpningar
Talazoparib (Talzenna) är en oral PARP-hämmare som främst används för att orsaka DNA-skador i aktivt delande cancerceller. Nya resultat visar att läkemedlet kan ha en CYP2D6-beroende toxicitet, vilket innebär att det är särskilt effektivt mot cancerceller som saknar CYP2D6-aktivitet.
– Fynden tyder på att talazoparib även kan vara effektivt i cancerformer som neuroblastom och äggstockscancer Vi planerar att undersöka dess potential i kombinationsbehandlingar för tumörer där CYP2D6 påverkas av LOH, säger Natallia Rameika, doktorand vid Uppsala universitet.
