Mutationer kan minska bröstcancerbehandling
En liten del av de kvinnor som efter en bröstcanceroperation får behandling med hormonella läkemedel, skulle kanske vara mer hjälpta av en annan behandling. Det visar en studie som forskare vid Lunds universitet genomfört och som publiceras i JNCI Cancer Spectrum. ”Kan resultaten bekräftas i ytterligare studier skulle det vara relevant att screena för de mutationer vi tittat på redan vid diagnos och då överväga andra behandlingsalternativ som fungerar bättre”, skriver här Malin Dahlgren och Lao Saal, som står bakom den största studien i världen som gjorts på resistensmutationer i östrogenreceptorn i primär bröstcancer.
I decennier har östrogenreceptor alfa (ER ), som kodas av genen ESR1 på kromosom 6, varit det viktigaste terapimålet för att förhindra återfall hos kvinnor som genomgått kirurgi för bröstcancer. Östrogen har visat sig kunna driva både utveckling och progression av bröstcancer, och blockad av denna signalväg är därför en viktig strategi i eradikeringen av de brösttumörer som uttrycker ER , cirka 80 procent av de diagnostiserade fallen. Standardbehandlingen består, för postmenopausala kvinnor, av aromatasinhibitorer (AI), som hämmar vävnadernas egen produktion av östrogen, medan premenopausala kvinnor behandlas med östrogenreceptormodulatorer, selective estrogen receptor modulators,
som tamoxifen.
ESR1-mutationer som ökar östrogenreceptorns aktivitet, trots behandling med anti-östrogenpreparat har länge varit kända1, 2, men sedan mer omfattande sekvenseringsstudier började utföras på metastaserad bröstcancer har det visat sig att mutationerna var mer kliniskt relevanta än vad man tidigare trott. Under 2013 publicerades flera studier som avslöjade att en betydande andel av avancerad bröstcancer, tidigare behandlad med adjuvant hormonell terapi, hade utvecklat resistensmutationer i östrogenreceptorgenen ESR13-7. Dessa mutationer, lokaliserade i eller nära den ligand-bindande domänen, stabiliserar receptorn i den aktiverade konformationen och tillåter aktivering av transkription även i frånvaro av östrogener. Farmakologiska in vitro-studier av muterade östrogenreceptorer har visat att deras känslighetsprofil gentemot olika anti-östrogenpreparat varierar. Majoriteten av mutanterna uppvisar sämre behandlingssvar vid minskade östrogennivåer, som vid terapi med AI, men de flesta är känsliga för tamoxifen och fulvestrant, även om
högre doser ofta krävs för komplett inhibition4, 6-8.
